射频消融治疗胆道恶性梗阻的研究进展

陆磊 张筱凤

●综述

射频消融治疗胆道恶性梗阻的研究进展

陆磊 张筱凤

胆道恶性梗阻常由局部恶性肿瘤侵犯胆道引起，确诊时患者多处于中晚期而丧失根治性切除机会。目前多采用置入胆道内支架的方法以保证其通畅引流。随着生存期的延长，支架再狭窄引起梗阻性黄疸及胆道感染的问题愈发突出。本文综述近年来关于射频消融术在治疗胆道恶性梗阻及胆道支架再狭窄方面的文献，评价其安全性及临床疗效，并指出目前亟待需要解决的问题，以期为后续研究提供参考。

射频消融恶性胆道梗阻胆道支架狭窄胰胆管造影术内窥镜逆行经皮肝穿刺安全性

胆道恶性梗阻常由胆管癌、胰腺癌、胆囊癌、壶腹癌以及其他部位肿瘤转移的淋巴结压迫侵犯胆道引起。由于其解剖位置深、起病隐匿，且缺乏有效的早期诊断手段，故确诊时往往已到中晚期而失去根治性切除机会，预后较差[1]。目前主要的姑息性治疗方案是通过放射介入或内镜下置入支架的方法保证胆道的充分引流，在此基础上进一步行化疗或放射治疗[2]。但50%以上的患者可在数月内出现支架再狭窄或堵塞，引起梗阻性黄疸及胆道感染，降低其生活质量并加速病情进展[3]。如何延长支架通畅期、改善患者的生活质量并延长其生存期是目前亟待解决的问题。

近年来，光动力治疗、胆道支架联合放射性粒子植入及射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）等先后被报道用于胆道恶性梗阻的治疗[4-5]。光动力治疗由于存在皮肤光过敏、仪器昂贵、部分地区光敏剂使用受限及围手术期护理困难等问题而开展受限[6]。植入放射性粒子则存在放射性损伤的问题[7]。RFA是一种通过热能效应破坏肿瘤组织的微创治疗方法，在治疗肝癌、皮肤癌及乳腺癌等实体肿瘤方面已经取得了较好疗效[8-9]。2011年，Steel等[10]首次报道运用RFA治疗胆道恶性梗阻患者，初步的研究认为RFA具有较好的安全性，并可维持较长的胆道支架通畅期。此后多项研究表明RFA安全、有效，可起到延长支架通畅期，甚至延长患者生存期的作用[11]，是一种颇具应用前景的用于胆道恶性梗阻姑息性治疗的微创方法。现针对RFA在胆道恶性梗阻中的研究进展综述如下。

1 RFA概述

RFA是通过电极发出高频射波，激发组织细胞进行等离子振荡撞击而产生80～120℃的热量，快速使组织气化并最终使肿瘤组织凝固坏死，并且在肿瘤坏死周围形成一个反应带，切断肿瘤血供，阻止肿瘤的生长和转移[12]。由于传统的射频导管为单极导管，有发生邻近器官损伤、皮肤灼伤及消融范围无法有效控制的风险，使得RFA在胆道恶性梗阻中的应用受到了限制[13]。

HabibTMEndoHBP导管（英国Emcision有限公司）的问世使得胆管腔内的RFA治疗成为可能。该导管（8Fr×1.8m）头端有2个环状电极，电极的宽带及间距均为8mm，电极远端距导管头端为5mm，消融长度超过25mm。该导管可通过经皮经肝穿刺胆管或内镜下经乳头的方式进入胆道，射频发射器将能量通过导管传递到头端的2个电极，产生的热量使导管周围形成圆柱状的凝固性坏死区，起到毁损局部肿瘤组织、保持胆道通畅的作用。因此不仅可对狭窄的胆道进行腔内RFA治疗，还可用于疏通狭窄或闭塞的胆道金属支架。Monga等[14]在胆道RFA术后即刻进行了胆道镜观察，镜下可见肿瘤表面的坏死物质，术后2周再次胆道镜检查可见肿瘤组织表面碳化，肿瘤血管消失，胆道狭窄处内径明显扩大。Figueroa-Barojas等[15]研究发现RFA后胆道狭窄处内径平均提高了3.5mm。Alis等[16]报道胆道狭窄处平均直径由术前的1.5mm增大为5mm。除了局部的抗肿瘤作用外，有学者提出RFA可能通过高温破坏肿瘤组织，促进肿瘤抗原释放，从而诱发T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，起到全身性抗肿瘤的作用[17]。

2 RFA治疗方法

2.1 内镜下经乳头胆道内RFA治疗患者准备：同经内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）操作。器械准备：十二指肠镜、治疗附件（切开刀、导丝、扩张导管及球囊导管）及RFA导管。操作方法：采用全身静脉麻醉的方式实施ERCP，插管进入胆管后，胆道造影明确狭窄的位置、直径及长度，留置导丝；作乳头切开，以8.5 Fr的胆道扩张管进行狭窄部位扩张；循导丝置入RFA导管，在透视下准确定位在胆道狭窄区域，随后启动消融过程直至自行停止。如果狭窄长度超过2.5 cm，则自上而下分段消融；如涉及左右肝管，则分别对两侧肝管进行RFA。完成RFA后，以球囊清扫胆道内坏死组织残渣，留置支架或鼻胆管作胆道引流。进行胆总管下段RFA时，除需放置胆道支架外，还需留置胰管支架。

2.2 经皮经肝穿刺胆道内RFA治疗患者准备：同经皮经肝胆道穿刺引流术（percutaneous transhepaticcholedochaldrainage，PTCD）操作。器械准备：PTCD套装、B型超声显像仪、数字减影血管造影X线机（DSA）及RFA导管。操作方法：患者取平卧位，常规消毒右季肋区，2%利多卡因局部麻醉后，在B超引导下穿刺进入扩张的肝内胆管，留置外套管；随后在DSA透视下行胆道造影，明确胆道狭窄的位置、直径及长度，调整导丝通过狭窄段胆管并进入十二指肠内；循导丝置入RFA导管，在透视下准确定位在胆道狭窄区域，随后启动消融过程直至自行停止。如果狭窄长度超过2.5cm，则自下而上分段消融，保证消融范围覆盖狭窄段全长；随后用球囊或扩张探条扩张狭窄处，并置入支架或外引流管作胆道引流。

3 RFA治疗参数的确定

RFA治疗时射频功率和消融时间的确定是一个重要问题，需要在保证治疗效果的同时尽可能减少术后并发症。Itoi等[18]用RFA导管对新鲜离体猪肝组织进行了消融实验，选择5、10、15和20W 4个功率档次，每个功率档次分别作用60、90和120s，以产生凝固性坏死的长轴和短轴作为评价指标，研究发现凝固性坏死长轴和短轴的平均长度与射频功率和消融时间呈正相关，选择7～10W的射频功率作用120s可以得到最好的消融效果。Khorsandi等[19]发现射频功率定为5～10W，消融时间120s以内是相对安全的设置，超过10W的射频功率及120s的消融时间会导致目标区域以外的脏器损伤。值得注意的是，目前报道的实验研究多选取正常的肝脏或胆道组织，但临床中是对胆道内生肿瘤组织行RFA治疗，其组织结构与正常的胆道组织不同，对RFA的耐受程度也不同，并且梗阻段胆管壁远较正常胆管壁厚，因此需结合临床实践进一步确定最适宜的RFA治疗参数。目前文献报道的RFA参数设置不一，但最常见的是射频功率定为10W，消融时间90s[11]。我们的经验是将射频功率定为8W，持续90s，分段射频间隔1min，以求在保证较好消融效果的同时，尽可能减少术后并发症。我们对35例确诊的胆道恶性梗阻患者进行了内镜下经乳头胆道内RFA治疗，采用了上述的参数设置，结果显示RFA能有效地延长支架的通畅期及患者的生存期，同时未发生明显的并发症。

4 RFA临床疗效及安全性评价

迄今为止，国际上共报道了400余例胆道内RFA治疗，其中大部分采用内镜下经乳头胆道内RFA的方式[11]，这可能与ERCP是目前处理胆道恶性梗阻的首选方法有关。在所有接受RFA治疗的患者中，1/4为胆道金属支架再狭窄患者，其余绝大部分为胆道恶性梗阻者[11]。

4.1 RFA治疗胆道恶性梗阻RFA导管通过低能量、较大范围、平稳地产生热能效应毁损局部肿瘤组织形成凝固性坏死，减轻肿瘤负荷从而控制肿瘤快速进展，具有安全、有效、微创及可重复的特点。目前多项研究表明胆道内RFA联合胆道支架置入可延长胆道支架的通畅期，改善患者的生存质量。

Wu等[20]对35例胆道恶性梗阻患者进行了RFA联合胆道支架置入治疗：其中28例置入非覆膜金属支架，余7例置入覆膜金属支架；36例对照组患者中有30例置入非覆膜金属支架，余6例置入覆膜金属支架，所有患者均操作成功。研究发现，RFA联合支架组患者的平均支架通畅期较单纯支架组延长（非覆膜金属支架组：241 vs 137d；覆膜金属支架组：212 vs 120d），且两个非覆膜金属支架组间比较差异具有统计学意义。Li等[21]报道12例胆道恶性梗阻患者接受经皮经肝穿刺胆道内RFA联合胆道支架置入，其术后6个月的胆道支架通畅率明显高于单纯置入胆道支架组（81.8%vs 35.7%，P=0.042）。

目前关于胆道内RFA治疗能否改善此类患者的生存期尚无定论。Kallis等[22]对23例胆道恶性梗阻患者进行了胆道内RFA治疗联合金属支架置入，同期46例患者仅作胆道金属支架置入，研究发现RFA联合支架组患者的中位生存时间为226d，远较单纯置入金属支架组（123.5d）高，并且RFA治疗是患者术后90d和180d存活的独立预测因素，但两组患者的支架通畅期（472 vs 324d）差异无统计学意义，研究同时发现两组患者主要死于恶性肿瘤疾病本身，胆道支架堵塞并不与患者死亡相关。笔者据此认为RFA组患者生存期的改善可能是由于RFA治疗的全身性抗肿瘤作用。Sharaiha等[23]对26例胆道恶性梗阻患者行胆道内RFA联合金属支架置入治疗，同期有40例患者仅置入胆道金属支架，虽然两组患者的生存时间（中位生存时间5.9个月）差异无统计学意义，但经Cox比例风险模型进行多因素分析后发现是否接受RFA治疗是影响患者生存时间的独立危险因素。但有研究者报道了相反的结果：Wang等[24]对18例胆道恶性梗阻患者进行了胆道内RFA联合金属支架置入，随访发现其中位生存期为6.1个月，与同期18例仅行胆道金属支架置入术患者的中位生存期（5.8个月）相比差异无统计学意义。研究者认为胆道内RFA仅能起到毁损局部肿瘤组织的作用，肿瘤组织的复发及转移不可避免，并最终影响患者的生存期。由于目前报道的多为小样本、短期随访的研究，未来需进一步探讨胆道内RFA对于患者生存期的影响。

4.2 RFA治疗胆道金属支架再狭窄内镜下置入胆道支架是目前处理胆道恶性梗阻的首选的姑息性治疗方法。但由于肿瘤组织过度生长、正常胆道上皮增生、生物膜沉积以及胆泥淤积等，胆道支架可在数月内闭塞。据报道，胆道塑料支架的中位通畅期为96d[25]，胆道金属支架的平均通畅期为120d，6个月后金属支架的再狭窄率为15%[26]。RFA可通过热能效应毁损胆道金属支架内的肿瘤组织，提高狭窄处内径，改善胆道支架的通畅性，并具有可重复性。目前的研究证明该方法安全有效、经济可行，有望成为处理此类患者胆道支架再狭窄的重要方法。

2010 年，Pozsár等[27]率先对5例闭塞的胆道金属支架进行内镜下RFA治疗，成功使闭塞的支架再次开放，未发生术后并发症，随访发现支架的中位通畅期为62d。Pai等[28]对9例因肿瘤组织侵入胆道金属支架导致堵塞的患者进行了RFA治疗，成功使闭塞的支架再次开放，未发生术后并发症，随访发现支架的中位通畅期为102.5d，有3例患者分别在术后65、290和321d出现支架再次堵塞，并进行了第2次RFA治疗，研究同时发现行RFA治疗较再次置入胆道金属支架可节省约3/4的医疗费用。Kadayifci等[29]进行了一项较大样本量的单中心回顾性研究，他们对25例胆道金属支架堵塞的患者进行支架内RFA治疗，其中14例患者术后胆道狭窄处内径超过金属支架内径的80%，被认为RFA治疗成功，余11例RFA失败的患者在原支架腔内置入1枚塑料支架，对照组仅在闭塞的金属支架腔内置入1枚塑料支架。随访发现RFA组90d支架通畅率显著高于对照组（56%vs 24%），RFA组的平均支架通畅期为119.5d，明显高于对照组（65.3d），但两组患者在术后30d、3及6个月病死率差异无统计学意义。RFA成功组的90d支架通畅率（64%vs 24%）和支架平均通畅期（156d vs 65.3d）均好于对照组。

值得注意的是，当RFA双极导管用于金属支架的腔内治疗时，仅当两电极同时接触支架内生肿瘤组织时才可正常工作，电极接触金属支架时会产生“断电现象”，导致RFA导管停止工作，由于在操作过程中很难控制这一现象，因此对术者的操作水平要求较高，同时延长了操作时间。

4.3 RFA的术后并发症RFA作为新开展的治疗技术，安全性是需要特别关注的问题。射频功率及消融时间与组织损伤程度呈正相关，是影响术后并发症的两大重要因素。Alvarez-Sánchez等[11]报道RFA的术后并发症发生率为19%，腹痛和感染性并发症（8%）是最常见的两大并发症，感染性并发症包括急性胆管炎、急性胆囊炎和暂时性血WBC增高等。其它并发症还包括高淀粉酶血症、急性胰腺炎、胆道出血、肝脏梗死、肝昏迷、假性动脉瘤形成及胆道穿孔。文献报道RFA术后病死率＜2%，可由胆道出血、肝昏迷及胆道穿孔等引起[11]。胆道穿孔是RFA最严重的术后并发症，常与大功率、长时间的RFA治疗有关，RFA产生热能效应导致胆管透壁性凝固性坏死是发生术后穿孔的主要原因。Zhou等[30]报道了2例接受经皮经肝穿刺胆道内RFA术后出现胆道穿孔的患者：2例肝外胆管癌患者在RFA术中（各2次RFA，10W，120s，间隔1min）出现胆道穿孔，其中1例在术后第12天死亡，另1例因术中及时置入全覆膜金属支架堵塞胆道漏口而未继发严重后果。此外，RFA术后并发症也可能与RFA导管的工作入路有关。虽然RFA治疗是基于成熟的ERCP及PTCD技术，但两种技术操作本身会带来一定的风险，包括术后急性胰腺炎、胆道感染、出血、胆道穿孔、十二指肠穿孔及胆漏等。目前尚没有研究比较内镜下经乳头胆道内RFA与经皮经肝穿刺胆道内RFA在术后并发症方面是否有差异，有待更多的同道进行更加深入的研究。

5 总结

胆道内RFA治疗是目前处理胆道恶性梗阻的新手段，具有安全、有效、微创及可重复的特点。初步的研究证实胆道内RFA可明显延长支架的通畅期，对于闭塞的胆道支架再开通亦有较好疗效。由于该技术开展时间较短，还存在一些问题需要研究和解决，包括RFA参数设置、RFA能否延长患者的生存期、RFA治疗的方案疗程制定、选择何种工作入路更具优势、如何避免金属支架腔内治疗时的“断电现象”等。总的来说，胆道内RFA治疗发展前景良好，随着临床经验的不断增加，其有望成为胆道恶性梗阻患者首选的姑息性治疗手段。

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2017-03-20）

（本文编辑：马雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.11.2016-2027

浙江省公益技术研究社会发展项目（2014C33117）

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张筱凤，Email:zxf837@tom.com