抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体在类风湿关节炎中疾病活动及骨侵蚀的临床预测价值的研究

李旭旭，茹晋丽，靳雪琴，刘艳琼

（中国人民解放军264医院风湿免疫科，山西 太原 030000）

综述

抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体在类风湿关节炎中疾病活动及骨侵蚀的临床预测价值的研究

李旭旭，茹晋丽通讯作者，靳雪琴，刘艳琼

（中国人民解放军264医院风湿免疫科，山西 太原 030000）

类风湿关节炎是一种慢性、致畸性性疾病，早期诊断、早期规范治疗可明显降低其致畸率，提高患者的生活质量，本文就抗MCV抗体与RA患者疾临床预测价值及研究新进展进行阐述。

类风湿关节炎；MCV抗体；临床预测价值

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）作为一种慢性、致畸性性疾病，早期诊断、早期规范治疗可明显降低其致畸率，提高患者的生活质量。随着对抗瓜氨酸蛋白抗体（anti-citrullinated peptide antibodies, ACPA）研究的深入，逐渐认识到其对RA的诊断及临床价值的重要性，且抗环瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide, CCP）抗体已纳入2009年美国风湿病学会（ACR）RA分类标准。抗突变型瓜氨酸波形蛋白（mutated citrullinated vimentin, MCV）抗体作为ACPA中新的一员，其抗原波形蛋白是RA患者滑膜产生的天然蛋白质，抗MCV抗体可能较人工环瓜氨酸肽为抗原的抗CCP抗体更能准确地反映RA炎症反应的过程[1]。以往的多项研究均证实抗MCV抗体对RA患者的诊断有等同于抗CCP抗体的敏感性和特异性[2-4]，并可在一定程度上弥补抗CCP抗体的不足[5]。近年来，研究者认为抗MCV抗体较抗CCP抗体对RA疾病活动及骨侵蚀破坏有更好的预测价值，并与患者关节外表现有一定相关性，此外抗MCV抗体的不同亚型还可以预测药物的治疗效果。本综述就抗MCV抗体与RA患者疾临床预测价值及研究新进展进行阐述。

1 抗MCV抗体对RA患者病情严重程度的临床预测价值

目前评估RA患者病情活动主要通过血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、RA疾病活动评分系统（disease activity score in 28 joints, DAS28）等临床及实验室指标，以评价关节症状严重程度为主。而处于病情活动的RA患者常伴有关节外表现，病情较重预后差。若能通过血清学检查在疾病早期评估关节病变、预测骨侵蚀同时识别伴有关节外表现的RA患者，可以早期积极的给予个体化治疗，更好地控制病情，改善预后。近年来，研究发现ACPA是RA评估病情严重程度良好的临床预测指标。

1.1 抗MCV抗体对RA患者疾病活动度的相关性研究 近年来多项研究发现抗MCV抗体在RA患者血清中高表达，并与多项疾病活动指标均呈正相关[1,6-10]。Zahran等[6]对30例RA患者及40例疾病对照组患者的研究中发现抗MCV抗体与ESR、CRP呈正相关，而抗CCP抗体与上述指标未见明显相关性。Reyes-Castillo等[7]对170例RA患者及103例健康正常人的研究也发现抗MCV抗体与ESR、CRP呈正相关（r=0.194,P=0.012;r=0.174,P=0.025），且在病程小于2年的80例RA患者中，抗MCV抗体阳性患者的DAS28评分明显高于抗体阴性患者。虽然抗CCP抗体与ESR也呈正相关（r=0.206,P=0.008），但在抗CCP抗体阴阳性组间DAS28评分无明显差异。Bang等[1]对42例RA患者的随访2年-3年的研究发现，抗MCV抗体滴度与患者同期DAS28评分呈正相关，在疾病中度活动组（3.2＜DAS28≤5.1）抗MCV抗体滴度较低度活动组（2.6≤DAS28≤3.2）明显升高，我们以往在634例RA患者的研究中也得出相似结论[8]。Innal等[9]对210例早期（1年内）RA患者随访24个月的研究发现，抗MCV抗体阳性患者的ESR、CRP、肿胀关节的曲线下面积均大于抗体阴性者。经规律治疗后，抗MCV抗体滴度明显下降，且抗体阳性患者的DAS28评分下降程度较阴性组小，提示抗MCV抗体阳性RA患者病情不易控制。虽然vdeeva等[10]对114例RA患者的研究中并未发现抗MCV抗体和DAS28评分的相关性，但是其与疾病活动指数（CDAI）、简化的疾病活动指数（SDAI）相关，且在抗体阳性的患者ESR明显升高。此外，Reyes-Castillo等[7]对171例RA患者血清研究结果显示抗MCV抗体、抗CCP抗体与IL-6、TNF-α、IL-1β等细胞因子相关，但抗MCV抗体相关系数明显高于抗CCP抗体，提示抗MCV抗体与上述细胞因子的相关性更大。而IL-6、TNF-α、IL-1β等细胞因子参与RA患者的发病机制，与患者疾病活动密切相关已得到大量研究证实。上述研究从临床数据和细胞因子水平揭示抗MCV抗体较抗CCP抗体能更好地评估并预测RA患者疾病活动。

1.2 抗MCV抗体对RA患者关节外表现的相关性研究 RA患者中合并关节外表现所占比例为17.8%-40.9%，这些关节外表现可以使多器官受累或是病情加重，与无合并症的患者相比死亡率增加。近年来研究发现，ACPA在RA患者中的关节外表现有较高的临床预测价值。

Turesson等[11]对35例有关节外表现和70例无关节外表现的RA患者的研究发现常见的关节外表现有心包炎、胸膜炎、皮肤血管炎、Felty综合征、神经病变，有关节外表现的RA患者中抗CCP抗体阳性率及抗体滴度均高于无关节外表现者。Alexiou等[12]在希腊的220例RA患者中发现抗CCP抗体与患者的浆膜炎和肺间质纤维化相关。随后，Laura等在225例RA患者（95例患者有关节外表现，130例患者无关节外表现）的研究中发现RA患者中最常见的关节外表现是干燥综合征，其次相继是慢性贫血、类风湿结节及外周神经损伤等；抗MCV抗体、抗CCP抗体的阳性率在有无关节外表现的RA患者中无显著差异，但在抗MCV抗体、抗CCP抗体阳性组中类风湿结节出现的频率明显增加，而干燥综合征、慢性贫血、外周神经损伤在各组间出现频率无差异，其余关节外表现因例数太少而未进行分组。此外，在Fabrício等对43例RA患者的研究发现抗MCV抗体滴度及阳性率在伴有听力明显下降的患者中均明显升高。上述研究均提示抗MCV抗体可在一定程度上可以预测RA患者的关节外表现，但目前对于抗MCV抗体同RA患者关节外表现的相关研究较少，仍需更多的临床研究进一步证实。

2 抗MCV抗体对RA患者关节骨侵蚀破坏的临床预测价值

RA主要特点是关节滑膜的慢性炎症，在疾病的前3个月有25%患者发生关节破坏，前2年有75%的患者发生关节破坏。因此，寻找简便易测的实验室指标，早期准确预测快速发展为骨侵蚀的RA患者，在临床上尤其重要。近年来研究显示抗MCV抗体较抗CCP抗体对RA患者的骨侵蚀有更好的预测价值，且在病程早期（病程＜2年）尤为重要。

Mansour等对64例RA患者和59例其他风湿性疾病患者为期2年的前瞻性队列研究发现，抗MCV抗体阳性的患者有更高的SEN评分。Innal等[9]对210例早期（病程＜1年）RA患者的研究中也发现，随访24个月后抗MCV抗体、抗CCP抗体及RF阳性RA患者中Larsen积分明显升高，且有影像学进展的RA患者中抗体滴度均高于无影像学进展的患者。Barouta等分别对71例极早期关节炎（病程＜3个月）及确诊的141例RA患者进行了为期2年的前瞻性研究发现，治疗前极早期关节炎患者抗MCV抗体阳性和阴性组中Larsen积分无统计学差异（4.86±12.6, 4.92±8.5,P=0.99），经治疗2年后抗MCV抗体阳性患者的Larsen积分升高幅度明显高于阴性患者（Ro2-Ro1=6.00±3.4, Ro2-Ro1=2.17±3.0,P=0.009），而在抗CCP抗体、RF方面，组间则无明显差异。在确诊的RA患者中，抗MCV、CCP抗体及RF的滴度在随访2年前后均与Larsen积分呈正相关，并且在抗体阳性组中均明显高于阴性组，但仅有RF阳性患者的滴度与治疗2年后的Larsen积分升高幅度呈正相关。上述研究提示抗MCV抗体可以预测RA影像学骨侵蚀破坏进展，且极早期RA患者中抗MCV抗体阳性患者在患病2年内影像学进展较阴性组更快，而在疾病晚期RF可能对影像学进展有更好的预测价值。

抗MCV抗体不仅与RA患者骨侵蚀破坏的影像学变化有关，还与患者血清中提示骨破坏的细胞因子呈正相关。软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein,COMP），作为软骨组织破坏的标记之一，在关节软骨、滑膜和肌腱的细胞外基质中存在，其血清水平与骨侵蚀破坏的影像学变化、CRP、金属蛋白酶-3（MMP-3）相关，是类风湿关节炎严重破坏性病变的预后因素。Avdeeva等在114例RA患者的研究发现抗MCV抗体的高滴度阳性（大于60 U/mL）患者中Sharp评分明显升高，且与COMP、MMP-3呈正相关。而在抗CCP抗体的阴阳性组中，未发现有统计学差异。上述研究在细胞因子水平提示抗MCV抗体是RA患者影像学进展的重要的预测因素。此外，Harre等将纯化后的人类抗MCV抗体移植到小鼠体内诱导破骨细胞增加，直接引起骨丢失，发生骨质疏松，证实抗MCV抗体是RA中破骨细胞生成和骨吸收加速的重要因素。

3 抗MCV抗体对RA患者治疗效果的预测价值

抗MCV抗体由B淋巴细胞分泌，而RTX作为针对B淋巴细胞表面分子CD20的特异性抗体，患者血清中抗体滴度较高时表明B淋巴细胞在疾病病理过程中起着更为重要的作用，理论上RTX治疗效果应该更好，在Fabris等的研究中也得到证实。但Lindenberg等研究中出现了相悖的结果：（1）在RTX治疗无效组RA患者中抗MCV抗体各亚型滴度均高于治疗有效组；（2）在RTX治疗无效组中RA患者抗MCV抗体IgA亚型阳性率较治疗无效组高，其抗体阳性患者的滴度却在两组间无明显差异。分析其结果相悖的可能原因：（1）无效组患者通常B淋巴细胞处于高增值状态或没有完全消耗状态，而处于高增值状态的记忆细胞及浆细胞CD20均为阴性，此时CD20阳性的B淋巴细胞较少，但并不影响浆细胞分泌抗体，故当B淋巴细胞进行高抗体水平的炎性应答时，可能治疗无效。（2）RTX对外周血CD20阳性B细胞的应答达到99%，但是对骨髓、淋巴结、黏膜等固体组织中的CD20阳性B细胞作用相对较弱，而血清中分泌IgA抗体的浆细胞多来源于黏膜的记忆细胞，且RTX对分化为分泌IgA和IgG浆细胞的B淋巴细胞消耗程度不同[26]，故治疗无效与抗体滴度关系不大。上述研究提示抗MCV抗体亚型可以预测RA患者的治疗效果，抗MCV抗体IgG亚型可以作为RTX治疗有效的预测因素，IgA亚型可以作为RTX治疗无效的预测因素。

综上所述，抗MCV抗体在RA的发生发展中起着重要作用，和抗CCP抗体相比是RA患者疾病活动度及骨侵蚀良好的预测指标，但是该抗体与RA患者关节外表现关系的研究报道较少，需进一步临床研究证实。此外，抗MCV抗体不同亚型在RTX治疗前后滴度变化的研究，为我们精确的预测药物对治疗的反应提供了新思路，根据患者抗体的不同亚型从而更精准地提供个体化治疗，使得患者尽早达到病情缓解，更好地控制病情。

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