急性早幼粒细胞白血病2例报告及其治疗进展

黄诗思，郭鹏翔

（1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550001；2.贵州省人民医院，贵州 贵阳 550002）

·病例报告·

急性早幼粒细胞白血病2例报告及其治疗进展

黄诗思1，郭鹏翔2

（1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550001；2.贵州省人民医院，贵州 贵阳 550002）

急性早幼粒细胞白血病是急性髓细胞白血病的一种特殊类型，2015年我院血液科收治两例早幼粒细胞白血病患者，经化疗及对症治疗后，避免了早期死亡，获得完全缓解。该病发病率较高，为提高对本病的进一步认识，现总结报到如下并探讨APL的治疗进展。

急性早幼粒细胞白血病；三氧化二砷；ATRA

急性早幼粒细胞白血病是急性髓细胞白血病的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型，发病率约占AML的10%[1]。APL最常见的染色体改变是t（15;17）（q22；q12），染色体异常伴有特定基因的改变，即15号和17号染色体分别断裂并发生易位，15号染色体上的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上RARA（维甲酸受体基因）形成PML-RARA融合基因，翻译出的PML-RARA蛋白可以阻滞粒细胞分化和成熟，同时异常早幼粒细胞凋亡不足，导致骨髓中堆积大量的异常早幼粒细胞，这就是APL发病的主要机制[2-3]。

1 病例资料1

患者，女，67岁，因“头痛6天”于2015年1月26日入院。6天前患者出现头痛，无发热、咳嗽、咳痰。外院查血常规：白细胞20.78×109/L，血红蛋白110 g/L，血小板13×109/L，外周血可见原幼细胞85%。外院治疗后无缓解就诊于我院。入院查体：贫血貌，全身皮肤黏膜散在瘀斑、瘀点，全身浅表淋巴结未扪及，胸骨无压痛。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及散在粗湿啰音。胸部CT提示双肺感染并双侧胸腔积液。骨髓象：骨髓增生活跃，粒系极度增生，以异常多颗粒早幼粒细胞为主，占94%。免疫组化染色：POX、CE染色阳性。PML/RARα（bcr3）融合基因阳性，FLT-ITD基因突变。染色体核型47，XX，+8，t（15;17）（q22;q21）[5]，APL诊断明确。给予全反式维甲酸20 mg每日两次口服，三氧化二砷10 mg/d×9 d，柔红霉素10 mg/d×6 d，阿糖胞苷0.1 g/d×5 d联合化疗。治疗期间患者出现嗜睡，语言障碍，右侧对光反射迟钝。头颅CT提示左顶叶出血，颞顶枕区硬膜外血肿，蛛网膜下腔出血。患者白细胞短期内升高明显，停用维甲酸，加用小剂量地塞米松防治维甲酸综合征。降低颅内压，解除脑血管痉挛，神经营养治疗，降白细胞，水化、碱化尿液，护胃、护肝，输注血小板支持治疗。经治疗患者神志逐渐恢复，血常规：白细胞4.68×109/L；红细胞2.58×1012/L；血红蛋白80.0 g/l；血小板190.0×109/L。头颅CT为脑出血梗塞治疗后改变。胸部CT示肺部炎症吸收，双侧胸腔积液消失。患者白血病症状及体征消失，骨穿提示完全缓解。

2 病例资料2

患者，男，41岁。患者1周前出现乏力、纳差、头昏、头痛，伴牙龈出血、黑便。3天前出现发热，体温达39.3℃，伴咳嗽、咳痰，于当地医院行胸部CT提示胸部感染，遂就诊于我院急诊。查体：贫血貌，全身皮肤见散在瘀斑、瘀点，全身浅表淋巴结未扪及。咽充血，牙龈渗血，胸骨下段压痛，双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿性啰音，脾大，于肋下5 cm可扪及。入院后复查血常规：白细胞112.65×109/L，血红蛋白45.0 g/l，血小板8.0×109/L，幼稚细胞99%，中性粒细胞总数0.56×109/L。凝血机制：血纤维蛋白原量1.72 g/l。骨髓象报告：髓象增生明显活跃，粒系极度增生，以异常多颗粒早幼粒细胞增生为主，占95.5%，红系百分率极度减少，全片未见巨核细胞，血小板少见。检测出PML/RARA（bcr1）融合基因阳性，FLT3-ITD基因发生突变。流式免疫分型报告示：异常细胞群体占骨髓有核细胞的77.5%，主要表达细胞标志CD13、CD33、CD117和MPO，部分细胞表达CD11b和CD64等。急性早幼粒细胞白血病诊断明确。给予羟基尿预处理降白细胞、调节免疫、碱化、水化血液、抑制尿酸合成，抑酸护胃，纠正酸碱平衡紊乱，成分输血，对症止血。为防止肿瘤溶解综合征及分化综合征，予三氧化二砷联合小剂量柔红霉素化疗，白细胞降至50×109/L以下时，加用维甲酸，定期检查血常规、心电图及肝肾功能。患者病情危重，住院期间反复发热，体温达39.0℃，胸部CT提示双肺渗出性病灶，双侧胸腔少量积液。先后给予左氧氟沙星联合头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、美罗培南、伊曲康唑抗感染治疗。结核相关检查均为阴性，肺部感染加重并见空洞，考虑真菌及结核感染可能，换用两性霉素B脂质体，异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺治疗。经上述治疗两周后咳嗽、咳痰较前有所缓解，体温逐渐恢复正常，复查血常规三系恢复正常，凝血功能正常，骨髓象示完全缓解。

3 讨论及APL治疗进展探讨

以上两例APL患者在入院时白细胞很高，均属极高危组（10×109/L），全身皮肤黏膜可见散在的瘀斑、瘀点及以头痛为主要表现的颅内出血和严重的感染病灶。经ATRA、砷剂、柔红霉素、阿糖胞苷联合化疗及相关对症支持治疗，均取得良好的疗效，患者迅速获CR。阿糖胞苷作为细胞周期特异性药物，主要作用于细胞S增值期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA合成，干扰细胞的增殖。主要用于治疗急性白血病，其中对急性粒细胞白血病疗效最好[4]。柔红霉素是周期性非特异性化疗药，可抑制RNA和DNA的成，对RNA的抑制作用最强，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。主要用于急性白血病，但对心脏毒性反应较大[5]。临床上常联合运用于APL的双诱导化疗中。

PML-RARA融合基因的形成不仅是M3发病的主要机制，也是全反式维甲酸及砷剂治疗APL有效的分子基础。也正是对这一基因的发现及认识，使得对APL的治疗取得更进一步的成就。临床治疗策略多首选药物诱导治疗，常见药物主要有ATO和ATRA，均通过作用于PML-RARA融合蛋白的PML部分。PML蛋白位于骨髓细胞核小体内，对肿瘤的发生和发展都有重要作用，在早幼粒细胞中，PML-RARA融合蛋白能阻碍正常分化基因表达，加大异常分化基因的表达。

三氧化二砷能诱导PML蛋白寡聚化，促使其与PML-rara分离，促使诱导的早幼粒细胞完成终末分化而成熟，这是治疗疾病的重要基础。三氧化二砷对APL细胞发挥剂量依赖的双重效应，主要为诱导APL细胞凋亡和诱导分化的作用，小剂量砷剂作用于PML-RARA能诱导APL细胞分化，大剂量能诱导APL细胞凋亡。三氧化二砷和ATRA双诱导治疗可提高CR率（达90%～98%），降低维甲酸综合征的发生率和死亡率，并可较早获得分子生物学缓解。近年来，对APL细胞生物学特性认识的不断提高和治疗方法改进，使治疗效果和预后得到了很大的改善，早期死亡率明显下降，但在APL的诱导化疗中高白细胞综合征和维甲酸综合征的防治，患者对药物的耐药性以及复发难治性APL，仍是研究的重点和难题。

[1] 江继发,李 哲,程 玮.全反式维甲酸、三氧化二砷双诱导联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效分析[J].中华实用诊断与治疗杂志,2008,2(5):376-377.

[2] 谢琴芬,金 洁,黄 健.急性早幼粒细胞白血病的发病机制及治疗进展[J].白血病·淋巴瘤,2009,18(10):636-638.

[3] 谢晓恬.大剂量阿糖胞苷治疗小儿急性白血病的现状和进展[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2012,17(6):245-247.

[4] 杨昆鹏,侯金晓,刘亚波,等.三氧化二砷联合柔红霉素对早幼粒细胞白血病细胞凋亡和凝血作用的影响[J].临床血液学杂志,2014,27(5):393-396.

[5] 钟 灼,刘珍才,李建炜,等.亚砷酸联合维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病6年临床观察[J],临床血液病学杂志,2008,21(5):244-246.

本文编辑：吴 卫

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ISSN.2095-8242.2017.07.1352.02