贝那普利联合螺内酯治疗慢性心力衰竭疗效和安全性的Meta分析

陈素琴 黎明江 吴限

药物与临床

贝那普利联合螺内酯治疗慢性心力衰竭疗效和安全性的Meta分析

陈素琴 黎明江 吴限

目的 评价贝那普利联合螺内酯治疗慢性心力衰竭的有效性和安全性。方法 计算机检索PubMed、CNKI、VIP、CBD数据库中比较贝那普利联合螺内酯与贝那普利治疗慢性心力衰竭的随机对照试验。采用RevMan 5.2软件对试验结果进行Meta分析。结果 共纳入10篇文献，Meta分析的结果显示，贝那普利联合螺内酯组在临床疗效上优于贝那普利组（RR=1.23，95%CI 1.17～1.30，P＜0.01），在改善左室射血分数（LVEF）上优于贝那普利组（SMD=1.86，95%CI 0.85～2.88，P＜0.01），在缩小左室收缩末期内径（LVESD）上优于贝那普利组（SMD=-1.91，95%CI-2.34～-1.15，P＜0.01），在缩小左室舒张末期内径（LVEDD）上优于贝那普利组（SMD=-2.13，95%CI-2.57～-1.69，P＜0.01）。两组不良反应的发生率未见统计学差异（RR=-0.74，95% CI 0.22～2.51，P=0.63）。结论 贝那普利联合螺内酯治疗慢性心力衰竭的效果优于贝那普利。

贝那普利； 螺内酯； 心力衰竭； Meta分析

慢性心力衰竭是各种原因所导致的心脏结构或功能异常的临床综合征，是大多数心血管疾病发展的终末阶段，主要病因是冠心病和高血压，其次是风湿性心脏瓣膜病[1]。随着我国人口老龄化的加剧，慢性心力衰竭的发病率逐年升高。心肌重构是慢性心力衰竭的重要病理生理过程。现在的治疗目标不仅是改善患者的症状，提高患者的生活质量，更主要的是抑制心肌重构[2]。贝那普利是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的一种，螺内酯是醛固酮受体拮抗剂，贝那普利及螺内酯都可以抑制RAAS系统的激活，对心肌重构有明确的抑制作用。但这两种药物均具有保钾作用，因此两种药物长期联用的安全性值得考虑。本研究主要对贝那普利联合螺内酯治疗慢性心力衰竭的疗效及安全性进行客观评价。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 研究对象 纳入研究均为临床症状稳定的心力衰竭患者，符合CHF的诊断标准，心功能为Ⅱ～Ⅳ级。

1.1.2 研究类型 纳入的研究均为随机对照试验。

1.1.3 干预措施 两组患者均接受抗心力衰竭常规治疗，包括硝酸酯类、β受体阻滞剂、利尿剂及强心剂等。对照组在常规治疗的基础上加用贝那普利治疗，治疗剂量根据患者的耐受程度和血压情况进行调整，从小剂量开始，给药控制在2.5～40 mg/d。试验组在对照组基础上加用螺内酯（20 mg/d）治疗。

1.1.4 结局指标 结局指标主要有疗效、心脏超声指标及不良反应。疗效判定标准：显效为心功能恢复到Ⅰ级或改善程度≥2级；有效为心功能改善1级；无效为心功能改善不足1级或无明显变化。总有效率=显效率+有效率。

1.1.5 排除标准 ①非治疗性研究、动物实验或非原始数据；②重要资料不全；③分组方法不是按随机性原则分组；④文献未设计对照或以自身为对照；⑤文献纳入的研究对象均为单一因素引起的心力衰竭；⑥文献分组方法与本研究的分组方法不一致。

1.2 文献质量评价 所选文献根据Jadad改良法进行质量评价，主要内容包括：①随机序列的产生：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分。②分配隐藏：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分。③盲法：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分。④撤出与退出：对撤出或退出的数目和理由进行了描述为1分，未描述为0分。1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.3 资料提取 由两位评价员独立阅读文献并对文献进行资料提取。提取内容包括：①一般资料：文献题目、作者、研究地点、参加试验的病例数。②文献质量评价：随机序列的产生、分配隐藏、盲法、撤出与退出。③结局指标：临床疗效、心脏舒张末期内径（LVEDD）、心脏收缩末期内径（LVESD）、左室射血分数（LVEF）、不良反应。

1.4 检索策略 由两位评价员检索PubMed、CNKI数据库、VIP数据库、中国生物医学文献数据库（CBD）。英文检索词为“benazepril”“spirolactone”“heart failure”；中文检索词为“螺内酯联合贝那普利”“慢性心力衰竭”“随机”。

1.5 统计学方法 Meta分析采用RevMan 5.2软件进行。计数资料采用相对危险度（RR）作为统计量，计量资料采用标准化均数差（SMD）作为统计量，所有分析均使用95%可信区间（CI）。首先分析同类研究间异质性的大小，若P≥0.05，I2≤50%，采用固定效应模型；若P＜0.05，I2＞50%，采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况 初检出相关文献77篇，经阅读题目、摘要及原文，按照纳入及排除标准，最终纳入符合要求的文献10篇，均为中文文献。共纳入患者1094例，试验组548例，对照组546例。

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的10篇文献[3-12]有4篇为高质量，6篇为低质量，见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效 10篇研究报道了两组药物治疗慢性心力衰竭的临床疗效，试验组548例，对照组546例。异质性检验认为10篇研究间异质性较小（P=0.1，I2=39%），故采用固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义（RR= 1.23，95%CI 1.17～1.30，P＜0.01），即贝那普利联合螺内酯组治疗慢性心力衰竭的临床疗效优于贝那普利组。见图1。

图1 两组药物治疗后临床疗效比较

2.3.2 心功能指标

2.3.2.1 左室射血分数（LVEF） 纳入的7项研究[4,6-11]报道了两组药物治疗前后左室射血分数。异质性检验认为7项研究间的异质性较大（P＜0.01，I2=97%），故采用随机效应模型合并分析。Meta分析的结果示，两组差异有统计学意义（SMD=1.86，95%CI 0.85～2.88，P＜0.01），即贝那普利联用螺内酯组治疗后左室射血分数较贝那普利组改善更明显。见图2。

表1 纳入研究的一般情况

2.3.2.2 左室收缩末期内径（LVESD） 7项研究[6-12]报道了左室收缩末期内径，试验组376例，对照组374例。异质性检验认为7项研究间的异质性较大（P＜0.01，I2=80%），故采用随机效应模型合并效应量。Meta分析的结果示，两组差异有统计学意义（SMD=-1.91，95%CI-2.34～-1.15，P＜0.01），即贝那普利联用螺内酯组治疗后左室收缩末期内径的缩小程度较贝那普利组大。见图3。

图2 两组药物治疗后LVEF比较

图3 两组药物治疗后LVESD比较

2.3.2.3 左室舒张末期内径（LVEDD） 6项研究[6-9,11,12]报道了两组药物治疗前后左室舒张末期内径（LVEDD）的变化，试验组283例，对照组281例。异质性检验认为6项研究间的异质性较大（P= 0.0006，I2=77%），故采用随机效应模型合并分析。Meta分析的结果示，两组差异有统计学意义（SMD=-2.13，95%CI-2.57～-1.69，P＜0.01），即贝那普利联用螺内酯组治疗慢性心力衰竭左室舒张末期内径缩小程度大于贝那普利组。见图4。

图4 两组药物治疗后LVEDD比较

2.3.3 不良反应发生率 9项研究[3-11]报道了两组药物治疗慢性心力衰竭不良反应的发生率，试验组496例，对照组493例。异质性检验认为9项研究之间的异质性较大（P=0.08，I2=55%），故采用随机效应模型合并分析。Meta分析的结果示，两组差异无统计学意义（RR=-0.74，95%CI 0.22～2.51，P= 0.63），即不能认为贝那普利联合螺内酯组治疗慢性心力衰竭的不良反应低于贝那普利组。见图5。

图5 两组药物治疗后不良反应发生率的比较

2.3.4 发表偏倚 对两组药物治疗心力衰竭的临床有效性进行漏斗图分析。漏斗图显示漏斗图两边并不完全对称，表明文献有发表偏倚，可能与阴性结果难以发表有关。见图6。

图6 两组药物治疗慢性心力衰竭的临床总有效率比较的漏斗图

2.3.5 敏感性分析 对两组药物治疗慢性心力衰竭的临床有效性、左室射血分数、左室收缩末期内径、左室舒张末期内径、不良反应发生率的Meta分析结果进行敏感性分析，逐一分别剔除一项研究，合并效应量仍具有统计学意义，森林图方向均未发生明显改变。转变效应模型进行Meta分析，结果同样改变不明显。表明此次Meta分析的结果较可靠。

3 讨论

慢性心力衰竭是由于心脏功能受损或结构异常导致的一组临床综合征，主要表现为心室充盈或射血障碍，从而引起肺循环或体循环淤血，临床症状和体征主要是呼吸困难、活动耐量受限、乏力、双下肢水肿等[13]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活是导致心肌重构的主要机制。醛固酮可促进Ⅰ、Ⅲ型胶原基因的表达，从而使心肌的胶原合成增多；醛固酮可以促进促纤维因子TGFβ的表达，同时，还可以促进细胞外机制（ECM）基因的转录和翻译，从而导致心肌纤维化、心室重构和心力衰竭[14]。贝那普利是血管紧张素转化酶抑制剂，可以抑制血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，从而抑制RAAS系统，抑制醛固酮的生成。但是研究[15,16]表明，长期使用ACEI类药物可出现“醛固酮逃逸”现象，而且长期应用ARB类药物也可出现这种现象[17]，只是 ARB类药物醛固酮逃逸现象较ACEI类药物少。“醛固酮逃逸”是指应用ACEI类药物治疗，血浆醛固酮水平在短期内下降，但是长期应用，醛固酮水平反而上升[18]。所以，针对这种“醛固酮逃逸”现象，在慢性心力衰竭的治疗中，有必要加用醛固酮受体拮抗剂，目前比较常用的是螺内酯和依普利酮。螺内酯有轻度的利尿作用，主要作用于远曲小管和集合管，抑制Na+-K+和Na+-H+交换，有保钾的作用[19]。但贝那普利和螺内酯均有保钾作用，临床联用的安全性值得考虑。

本研究主要对贝那普利联用螺内酯的疗效及安全性进行Meta分析，结果显示，贝那普利联用螺内酯治疗慢性心力衰竭临床疗效更高，左室射血分数改善更明显，治疗后心室内径缩小程度更大，不良反应无明显区别。但本研究纳入的样本量相对较小，文献质量偏低，论据不够充分，尚需要进行大样本、多中心的临床随机对照试验，以便得出更为充分的依据来指导临床应用。

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The efficacy and safety of the combination of Benazepril and Aldosterone in the treatment of chronic heart congestive heart failure：a meta-analysis

CHEN Su-qin，LI Ming-jiang，WU Xian.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Cardiovascular Research Institute，Wuhan University，Hubei Key Laboratory of Cardiology，Wuhan 430060，China Corresponding author：LI Ming-jiang，E-mail：754851539@qq.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of Benazepril and Aldosterone in the treatment of chronic heart congestive heart failure.MethodsThe databases of Pubmed，CNKI，VIP and CBD were retrieved for collecting the randomized controlled trials about the treatment of chronic heart failure with the combination of Benazepril and Aldosterone or Benazepril.Data was analyzed by RevMan 5.2 software.ResultsTen studies were enrolled in this study.The meta analysis results showed that the combination of Benazepril and Aldosterone had a significantly higher efficacy than the Benazepril in term of the clinical efficacy（RR=1.23，95%CI 1.17-1.30，P＜0.01），improvement of LVEF（SMD=1.86，95%CI 0.85-2.88，P＜0.01），reduction of LVESD（SMD=-1.91，95%CI-2.34--1.15，P＜0.01）and LVEDD（SMD=-2.13，95%CI-2.57--1.69，P＜0.01）.There was no difference in the adverse reactions between the two groups（RR=-0.74，95%CI 0.22-2.51，P=0.63）.ConclusionThe combination of Benazepril and Aldosterone has a higher efficacy than the Benazepril in the treatment of chronic heart failure.

Benazepril； Aldosterone； Heart failure； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.08.018

R541.6

A

1672-5301（2017）08-0739-05

2017-03-16）

国家自然科学基金资助项目（项目编号：81170085）

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心内科，武汉大学心血管病研究所，心血管病湖北省重点实验室

黎明江，E-mail：754851539@qq.com