极低出生体重早产儿出生时及母亲维生素D缺乏与支气管肺发育不良关系的研究

李明超，远孟梦，孙慧清，余增渊，刘丹丹

(郑州市儿童医院早产儿病房，河南 郑州 450000)

极低出生体重早产儿出生时及母亲维生素D缺乏与支气管肺发育不良关系的研究

李明超，远孟梦，孙慧清，余增渊，刘丹丹

(郑州市儿童医院早产儿病房，河南 郑州 450000)

目的 探讨极低出生体重儿出生时及母亲血液中25-羟基维生素D(25-OHD)的缺乏是否为导致早产儿后期发生支气管肺发育不良(BPD)的一个重要高危因素。方法 以郑州市儿童医院2014年3月至2015年6月收治的新生儿呼吸窘迫综合征并且体重≤1 500g的早产儿为研究对象，入院时留取静脉血(出生3天内)及从出生医院获取母亲分娩后静脉血标本，并进行25-OHD水平测定；按出生后28天后是否合并BPD分为BPD组及未BPD组。结果 80例早产儿有24例(30.00%)合并新生儿BPD，50例未合并BPD，死亡或自动出院6例。BPD组患儿机械通气时间、持续正压通气(CPAP)、总用氧时间、住院天数、PDA患儿数均明显高于非BPD组，差异均有统计学意义(t值分别为9.047、6.275、11.395、15.398，χ2=4.010，均P<0.05)。BPD组患儿及母亲血清25-OHD明显低于非BPD组(t值分别为7.003、9.082，均P<0.05)；所有BPD组患儿血中25-OHD均<10ng/mL，提示严重缺乏。Logistic回归分析显示出生时25-OHD血清水平是BPD的高危因素，母亲和新生儿血清中25-OHD每增加1ng/mL可能分别使BPD发生率降低24%(OR:0.76，95%CI：68～86，P<0.001)和39%(OR:0.61，95%CI:48～76，P<0.001)。结论 通过研究证实极低出生体重早产儿出生时及母亲血清中25-OHD水平较低，是后期发生BPD的一个高危因素。然而仍需进一步研究早期补充足量维生素D是否可以预防BPD及后期其他肺部疾病的发生。

极低出生体重儿；新生儿支气管肺发育不良；维生素D；25-羟基维生素D

流行病学调查显示极低出生体重儿支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)发病率为30%～40%，尤其超低出生体重早产儿发生率达54%[1]。BPD是早产儿最常见的并发症之一，可严重影响患儿的近期、远期预后，患儿在2～3岁内呼吸系统疾病患病率明显增加[2]。深入探讨BPD的高危因素和发病机制，对于指导该病的早期预防和治疗有重要意义。正常肺泡及支气管发育过程会受多种内外因素的影响，其中维生素D缺乏就是其中影响因素之一，因此母体孕期摄入维生素D和维生素D水平可能与BPD发病率有一定关系[3]。本研究的目的是探讨产妇及新生儿25-羟基维生素D(25-OHD)水平与早产儿BPD发展之间可能的关联。

1对象和方法

1.1研究对象

选取2014年3月至2015年6月出生3天内入住郑州市儿童医院新生儿重症监护室早产儿80例，体重<1 500g，临床诊断为新生儿呼吸窘迫综合征[4]，排除先天性疾病或遗传代谢性疾病，排除母亲孕期有明确绒毛膜炎并羊水污染、孕期口服巴比妥类药物、肝肾疾病、妊娠期高血压疾病及妊娠期糖尿病。

1.2方法

患儿入院后早期应用肺表面活性物质(固尔苏，200mg/kg)并给予机械通气，通气模式为同步间歇指令通气(synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV)，参数：吸气峰压(peak inspiratory pressure,PIP)22～18cmH2O，呼气末正压通气(positive end expiratory pressure,PEEP)5～6cmH2O，呼吸频率(respiratory rate, RR)40～60次/分，吸气时间(timed inspiration,Ti)0.30～0.45s，吸氧浓度(fraction of inspiration O2,FiO2)30%～80%。PIP 17cmH2O、RR 30次/分、FiO2低于30%并饱和度稳定在90%以上、无明显呼吸困难时即可拔管改为持续正压通气(continuos positive airway pressure,CPAP)辅助呼吸或直接鼻氧管吸氧。所有患儿入院后完善心脏彩超检查，诊断有动脉导管未闭(patent ductus arterious，PDA)并有血流动力学改变者予口服布洛芬(10mg·kg-1·d-1，3天)治疗。BPD诊断标准：纠正胎龄36周或生后28天，仍停氧不耐受或需要机械通气者，诊断为新生儿BPD[5]，根据有无BPD将患儿分为BPD组及未BPD组。主要分析影响因素包括：母亲和出生3天内患儿血清25-OHD水平、胎龄、出生体重、性别、出生方式、出生时Apgar评分、机械通气、CPAP及吸氧时间。所有纳入患儿均经伦理委员会审批同意，家属签署知情同意书。

1.3观察指标及评价方法

患儿入院时留取静脉血2mL，母亲血液由出生医院检验科提供静脉血2mL，静置后离心，分离血清，作好标记储存于郑州市儿童医院实验室-80℃冰箱备用；纠正胎龄36周或生后28天后，取血清采用酶联免疫测定法，测定25-OHD水平，采用上海科华酶标仪和全自动洗板机，试剂、质控品、标准品由英国IDS公司提供，实验操作严格按试剂盒说明书进行，质控合格。

1.4统计学方法

所有数据采用SPSS 19.0软件处理。其中分类变量资料使用计数和百分比形式进行归纳总结，而连续变量使用平均值、方差、中位数、四分位范围、最小值和最大值形式进行归纳总结。按照正态分布模式对连续变量进行分析。所有连续变量符合正态分布，采用配对t检验；分类变量采用卡方检验。利用Logistic回归模型评估母亲及新生儿维生素D水平对BPD的影响，模型变量为胎龄、新生儿出生体重、PDA、机械通气和CPAP时间及吸氧时间。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组一般情况比较

在80例患儿中4例在治疗过程中自动出院，2例合并败血症、坏死性小肠结肠炎死亡，24例合并BPD，50例未合并BPD。BPD组患儿出生胎龄、出生体重和生后1、5min Apgar评分均明显低于非BPD组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 BPD组与非BPD组患儿一般情况比较

2.2两组住院情况比较

BPD组患儿机械通气时间、CPAP、总用氧时间、住院天数、PDA患儿数均明显高于非BPD组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿住院情况比较

2.3 两组母亲孕期补充维生素D情况比较

BPD组患儿母亲孕期正规补充维生素D的人数明显多于非BPD组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 患儿母亲孕期补钙与BPD关系[n(%)]

2.4 两组患儿及其母亲25-OHD水平比较

BPD组患儿及母亲血清25-OHD水平明显低于非BPD组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，两组患儿25-OHD均为缺乏水平，其中BPD组患儿血清25-OHD水平处于严重缺乏(<10ng/mL)的比例高于非BPD组(P<0.05)，非BPD组有34例(68.0%)血清25-OHD处缺乏水平(11～32ng/mL)，见表4。

2.5 25-OHD水平与BPD相关性分析

母亲和患儿血清25-OHD水平在BPD组和非BPD组之间呈正相关(r值分别为0.725、0.937，均P<0.05)；单变量Logistic回归分析显示母亲和新生儿的维生素D水平是BPD的一个相关因素，母亲和新生儿血清中25-OHD每增加1ng/mL可分别使BPD发生率下降24.00%(OR：0.760，95%CI:68～86，P<0.001)和39.00%(OR:0.610，95%CI:48～76，P<0.001)；然而，多因素回归分析显示每增加1天吸氧可使BPD发生率增加18%(OR:1.180，95%CI:105～133，P=0.010)。

表4 患儿和母亲血清25-OHD水平

3讨论

3.1极低体重新生儿支气管肺发育不良流行病学概况

近年随着超(极)低出生体重儿存活率升高，BPD的发生率逐年增多，不仅成为极不成熟早产儿的主要死因，而且显著影响患儿的近期和远期预后。BPD导致的心肺功能异常可延续至成年，甚至伴随终生，与脑性瘫痪和神经发育延迟密切相关[6]。临床上对BPD的治疗尚无统一有效的方案，深入研究BPD的发病机制从而预防BPD的发生成为关键，本研究旨在探索BPD发病的高危因素。BPD目前公认的危险因素有低出生胎龄、低出生体重、机械通气、氧中毒和产前感染[7-8]；但越来越多的研究表明BPD的发生可能还与其他因素有关，如母亲先兆子痫[9]、孕期暴露于二手烟环境等。新型BPD多发生于极未成熟的早产儿，因其肺的结构和功能极不成熟，易受机械通气、氧自由基及炎症损伤，容量限制及自身缺乏保护机制等也是发生新型BPD的重要因素，其中维生素D在胎儿肺的发育成熟过程中起到关键作用[10]，而维生素D的缺乏可能是导致BPD发生的重要独立高危因素。

3.2维生素D与支气管肺发育不良的关系研究

国内尤其是经济欠发达地区，孕妇及新生儿尤其是早产儿住院期间并未能够正规补充维生素D，通过研究维生素D与BPD的关系，从而对产科及新生儿科医生有一定临床指导意义。虽然近年有不少报道维生素D缺乏与肺部疾病有一定关系，并没有关于早产儿BPD的发生与维生素D缺乏相关性的报道。有研究报道，母亲孕期正规补充维生素D与新生儿期血清维生素D水平呈正相关，于孕12～16周开始正规补充维生素D，4 000IU/d，剂量是安全的，并可保证产后新生儿及其母亲血清25-OHD处于非缺乏水平[11]。本研究发现两组患儿在母亲孕期是否正规补充维生素D方面有明显差异，故考虑母亲孕期正规补充维生素D可能对BPD发生有一定预防作用。

3.3维生素D对肺泡发育的影响

有研究显示，维生素D通过1,25(OH)2D3在肺的发育过程中发挥作用，在作用过程中需要维生素D反应元件(VDER)进行对维生素D受体的调控，有报道300多种基因表达VDER，大部分在肺的发育过程中发挥作用[5]。维生素D影响肺泡上皮细胞与间质细胞间的相互作用，肺泡Ⅱ型细胞有维生素D特殊结合点，并且1,25(OH)2D3可以刺激肺表面活性物质的磷脂和蛋白的结合，同时体外和体内试验证实该基因表达可以促进肺泡Ⅱ型细胞和纤维母细胞的增殖，另外维生素D有抑制肺泡及纤维母细胞凋亡的作用[12-13]。有研究发现在宫内维生素D缺乏可以改变肺的结构和功能并增加子宫内膜感染机会，从而增加BPD发生率[14]。因此，维生素D通过多种机制影响胎儿肺的发育，维生素D缺乏即可增加BPD的发生率，与本研究结果一致。早产儿尤其是极低出生体重儿，由于孕期短、储备不足容易出现生后维生素D缺乏，在本研究中40例早产儿血清25-OHD均处于严重缺乏水平，所以早产儿出生后需立即补充足量维生素D，可能对后期BPD的发生有一定预防作用。同时本研究发现合并BPD患儿的母亲血清25-OHD也明显低于未合并BPD患儿母亲，患儿母亲血清25-OHD与患儿血清中的水平呈正相关关系，与Marshall等[15]研究一致。本研究发现，单因素Logistic回归分析显示母亲和新生儿血清25-OHD是BPD发生的一个高危因素，同时母亲和新生儿血清中25-OHD每增高1ng/mL，分别使BPD发生率下降24.0%和39.0%，也说明血清中维生素D水平高低可以作为BPD是否发生的一个预测指标，同时母亲孕期能够正规补充维生素D可能对新生儿的BPD的发生有一定预防作用。另外，本研究多因素Logistic回归分析提示吸氧时间是BPD发生的高危因素，与国内相关研究认为机械通气、PDA开放均为高危因素并不一致[16]，考虑与本研究的样本量少有关。

总之，维生素D是肺正常发育过程中的重要因素，母亲孕期和新生儿出生时维生素D缺乏是后期发生BPD的一个高危因素。本研究仅在患儿生后3天内进行了维生素D的测定，而补充维生素D后病情的变化及早产儿出生后足量维生素D对BPD和后期肺部疾病的预防作用，有待进一步研究。

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[专业责任编辑：艾 婷]

Association between bronchopulmonary dysplasia and vitamin D deficiency of very low birth weight preterm infants at birth and mothers

LI Ming-chao, YUAN Meng-meng, SUN Hui-qing, YU Zeng-yuan, LIU Dan-dan

(PretermInfantsWard,ZhengzhouChildrenHospital,HenanZhengzhou450000,China)

Objective To investigate whether deficient 25-hydroxy vitamin D (25-OHD) levels of very low birth weight preterm infants at birth and mothers are important high risk factors of bronchopulmonary dysplasia (BPD) in very low birth weight preterm infants. Methods Preterm infants no more than 1500g of birth weight with respiratory distress syndrome (RDS) who were admitted in Zhengzhou Children Hospital during March 2014 and June 2015 were enrolled. Levels of 25-OHD of infants were obtained at admission (within 3 days after birth) to neonatal intensive care unit (NICU) and of mothers were determined. Infants were divided into BPD group and no-BPD group according to whether complicating BPD after 28 days. Results Among 80 infants, 24 cases (30.00%) developed BPD, 50 cases did not, and 6 cases died or discharged privately. Mechanical ventilation time, continuous positive airway pressure (CPAP), total oxygen use time, hospitalization length and number of patent ductus arterious (PDA) cases were significantly higher in BPD group than in non-BPD group (tvalue was 9.047, 6.275, 11.395 and 15.398, respectively,χ2=4.010, allP<0.05). Both maternal and neonatal 25-OHD levels in BPD group were signicantly lower than those in no-BPD group (tvalue was 7.003 and 9.082, respectively, bothP<0.05). All of the infants in BPD group had a 25-OHD level lower than 10ng/mL, which indicated serious lack. Logistic regression analysis revealed that 25-OHD level at birth was the high risk factor of BPD. The incidence of BPD was de-creased by 24% (OR:0.76, 95%CI: 68-86,P<0.001) and 39% (OR:0.61, 95%CI: 48-76,P<0.001) for every 1ng/mL increase of 25-OHD in mother and neonatal serum. Conclusion The study shows that lower maternal and neonatal vitamin 25-OHD levels are high risk factors of BPD development in very low birth weight preterm infants. However, further studies are needed to delineate whether supplement of vitamin D to preterm infants at early stage can prevent BPD and other diseases.

very low birth weight infant (VLBWI); bronchopulmonary dysplasia (BPD); vitamin D; 25-hydroxy vitamin D (25-OHD)

2017-04-09

李明超(1978—)，男，主治医师，硕士研究生，主要从事早产儿诊疗工作。

孙慧清，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.08.003

R722.1

A

1673-5293(2017)08-0902-04