两种微刺激方案在卵巢低反应患者的自身对照分析

李 静，乔洪武，王兴玲

(郑州大学第三附属医院生殖中心，河南 郑州 450052)

两种微刺激方案在卵巢低反应患者的自身对照分析

李 静，乔洪武，王兴玲

(郑州大学第三附属医院生殖中心，河南 郑州 450052)

目的 探讨两种微刺激方案克罗米芬(CC) +来曲唑(LE) +促性腺激素(Gn)和安宫黄体酮(MPA)+Gn先后在42例卵巢低反应患者的临床应用。方法 回顾性分析在郑州大学第三附属医院生殖中心行体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)助孕的42例卵巢低反应患者，该42例患者先使用CC+LE+Gn方案(A方案)，形成可利用胚胎移植后未孕，改用MPA + Gn方案(B方案)。比较两种方案的Gn总量、促排天数、注射促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)日血清雌二醇( E2) 、黄体生成素( LH) 、孕酮(P)水平、平均获卵数、卵泡早排率、受精率、可利用胚胎数、优胚率等各项指标。结果 两种方案相比较，促排天数无统计学差异(t=3.42，P>0.05)，但B方案的Gn总量明显高于A方案，且差异有统计学意义(t=20.21，P<0.05)。注射GnRH-a日血清E2、LH 、P水平无统计学差异(t值分别为1.75、1.28、1.41，均P>0.05)，B方案获卵数明显多于A方案，差异有统计学意义(t=5.20，P<0.05)，但两种方案卵泡早排率、受精率、可利用胚胎数、优质胚胎率均无统计学差异(t/χ2值分别为2.01、5.32、2.86、3.87，均P>0.05)。结论 卵巢低反应患者IVF/ICSI促排卵周期应用CC+LE+Gn微刺激方案和MPA+Gn微刺激方案临床效果相近，并且前者Gn使用总量较后者低，因此可减轻患者单周期治疗费用。

克罗米芬；来曲唑；促性腺激素；安宫黄体酮；卵巢低反应

在体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer，IVF/ICSI-ET)助孕的临床工作中，卵巢低反应的发病率逐年增加，且年龄日趋年轻化[1]。常规长方案超促排卵治疗卵巢低反应患者存在获卵少、周期取消率高、优胚率及受精率、妊娠率低下、费用高等情况[1-2]。因此，为其提供一种有效、经济的促排卵方案备受临床工作者关注。在对卵巢反应低下患者行IVF/ICSI-ET 时，国内外采用多种微刺激方案，具有较好的效果，且卵巢过度刺激综合征发生率低[2-3]。本研究旨在回顾性分析先后使用克罗米芬+来曲唑+促性腺激素微刺激方案和安宫黄体酮+促性腺激素方案的42例卵巢低反应患者的临床资料，进行自身对照研究，为卵巢低反应患者选择合理的促排卵方案提供参考依据。

1资料与方法

1.1研究对象

选取42例于2016年6至12月在郑州大学第三附属医院生殖中心先使用克罗米芬(clomiphene，CC)+来曲唑(letrozole，LE) +促性腺激素(gonadotropin，Gn)方案IVF/ICSI-ET助孕，形成可利用胚胎移植后未孕，后改用安宫黄体酮(medroxy-progeste rone acetate，MPA)+促性腺激素(Gn)方案微刺激方案的卵巢低反应患者，对前后两个周期进行自身对照分析。卵巢低反应(poor ovarian response，POR)诊断标准为：①高龄(≥ 40 岁)或存在卵巢反应不良的其它危险因素； ②前次IVF周期POR，常规方案获卵数≤3个；③卵巢储备下降 窦卵泡数(antrol follicle count，AFC)<5～7个或抗苗勒氏管(anti-mullerian hormone，AMH)<0.5～1.1mg/L；如果年龄<40岁或卵巢储备功能检测正常，患者连续2个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现POR也可诊断；至少满足以上3 条中的2 条即可诊断为卵巢低反应[4 ]。纳入的42例患者年龄35.00～43.00岁，平均39.12±3.53岁，不孕时间3.50～9.60年，平均5.09±2.86年，基础卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)(13.23±4.26)IU/L，AFC(4.24±1.52)个。

1.2方法

A方案( LE+CC+Gn)：月经周期的第3天开始来曲唑片(LE)2.5mg /d×5天、克罗米芬(CC)50mg/d 和促性腺激素(Gn)，根据患者年龄、基础FSH、AFC及既往促排方案的Gn启动量决定Gn量(75/150IU im/d)，定期B超检查并检测血清雌二醇(estradiol hormone，E2) 、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)及孕酮(progesterone，P)水平，调整Gn量，当主导卵泡直径≥18 mm，皮下注射促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-a，达菲林)0.2mg，33～36 h 后经阴道超声引导取卵，常规IVF或ICSI 受精，实行全胚冷冻。 B方案(MPA+Gn)：月经周期第3天开始安宫黄体酮片(MPA) 6mg/d 和促性腺激素(Gn)，根据患者年龄、基础FSH、AFC及既往促排方案的Gn启动量决定Gn量(75/150IU im/d)，定期B超检查并检测血清E2、LH及P水平，调整Gn量，当主导卵泡直径≥18mm，皮下注射GnRH-a 0.1mg和人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadtropin，hCG)1 000IU，33～36h 后经阴道超声引导取卵，常规IVF或ICSI 受精，实行全胚冷冻。

计算两种方案的Gn总量及促排天数、注射曲谱瑞林日E2、LH、P水平、平均获卵数、卵泡早排率、受精率、可利用胚胎数、优质胚胎率等各项指标。

1.3统计学方法

采用SPSS 17. 0软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差表示，两样本间计量资料比较采用t检验，计数资料率的比较用χ2检验，P<0. 05 为差异有统计学意义。

2结果

A方案中1例卵泡早排未取卵，B方案中2例卵泡早排未取卵，无统计学差异(P>0.05)。两种方案相比较，促排天数差异无统计学意义(P>0.05)，但B方案Gn总量明显高于A方案，且差异有统计学意义(P<0.05)。hCG日E2、LH 、P无统计学差异(P>0.05)，B方案获卵数明显多于A方案，差异有统计学意义(P<0.05)，但两种方案卵泡早排率、受精率、可利用胚胎数、优质胚胎率均无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表 1 两组临床指标比较

3讨论

常规长方案超促排卵应用较广，并且相对成熟，以GnRHa垂体降调节为基础，抑制早发LH 峰，避免卵泡过早黄素化及提前排卵，并延长了FSH 阈值的时间，促进早卵泡期卵泡的募集和多卵泡同步化发育，增加了整个刺激周期的可移植胚胎数目。Baart等研究表明(2007年)卵巢低反应患者的卵巢储备降低，卵母细胞的质量也随之下降，卵子染色体异常增多，卵巢间质细胞功能老化和微环境失衡等，因此应用常规方案导致促排卵周期取消率高、获卵数少、优质胚胎率及受精率低下等，并增加了患者的经济负担[2]。

3.1来曲唑+克罗米芬+Gn方案的作用机制

国内外研究发现卵巢低反应患者应用微刺激方案可获得较好的获卵率和临床妊娠率，并且微刺激方案简单方便、经济。来曲唑(LE)及克罗米芬(CC)是微刺激方案常用药物，适用于反复IVF-ET失败、常规促排卵未获卵及POR患者[3]。LE为第三代芳香化酶抑制剂，其诱导排卵的可能机制是LE抑制雌激素的合成，从而解除了雌激素的负反馈，增加促性腺激素的分泌，刺激卵泡的发育，并作用于卵巢局部，阻断雄激素底物转化为雌激素，使卵巢内的雄激素堆积，增加卵泡对FSH 的敏感性。CC是应用最广泛的促排药物[5]，Teramoto等(2007年)认为其诱导排卵的可能机制是CC作用于雌激素受体，抑制雌激素对下丘脑的负反馈作用，促进下丘脑促性腺释放激素(GnRH)的分泌，还可以增加促性腺激素细胞对GnRH的敏感性，从而增加了垂体Gn的分泌，增加FSH的水平，促进卵泡发育。2004年Mitwally等研究证明LE、CC联合Gn促排，可刺激内源性FSH的产生，减少Gn的用量，从而弥补LE、CC促排卵效率低下的不足。

3.2安宫黄体酮+Gn方案的作用机制

安宫黄体酮(MPA)+Gn方案由匡延平教授提出的一种新的微刺激方案[6]。MPA+Gn进行促排卵的机制是在卵泡期低水平刺激素背景下，持续的高孕激素水平可负反馈性地抑制下丘脑和垂体的活动, 从而减少垂体合成和分泌FSH和LH，口服MPA模拟黄体期的自然高孕酮状态从而抑制早发性LH峰，因此该方案可以降低卵泡早排率，且该药价格低廉，可以降低患者的治疗费用，减轻患者的经济负担。

3.3两种方案的比较

LE+CC+Gn微刺激方案在我中心的应用已趋成熟，卵巢低反应患者可以获得较理想的获卵数及可利用胚胎数。而MPA+Gn方案在我中心的应用时间相对较短。因此本文的目的是通过获卵数、受精率、可利用胚胎数、优质胚胎率等各项指标来比较这两种微刺激方案有无差别。结果表明， MPA+Gn微刺激方案获卵数高于LE+CC+Gn微刺激方案，差异有统计学意义(P<0.05)，可能与其Gn总量大于后者相关(P<0.05)。但两组的Gn天数、GnRha日E2、 LH 、 P、卵泡早排率、受精率、可利用胚胎数、优质胚胎率无统计学差异(P>0.05)，可能与MPA+Gn微刺激方案并不能增加成熟卵泡的获卵数相关。本文在种植率、妊娠率等方面未作比较，主要原因是患者先采用LE+CC+Gn微刺激方案，形成的胚胎移植后未孕再改行MPA+Gn微刺激方案治疗，且部分MPA+Gn微刺激方案助孕患者尚未行冻胚移植。

综上所述， 虽然MPA的作用机制是模拟黄体期的自然高孕酮状态以抑制早发性LH峰，可降低早排率，但在本研究中MPA+Gn微刺激方案在控制卵泡早排方面无明显优势，且MPA+Gn微刺激方案Gn总量高。因此卵巢低反应患者IVF/ICSI促排卵周期应用MPA +Gn微刺激方案和+CC+LE+Gn微刺激方案临床效果相近，并且后者Gn使用总量较前者低，因此可减轻患者单周期治疗费用。两种方案的比较结果也可能与样本例数少有关，需要进一步的研究。

[1]Patrizio P, Vaiarelli A, Levi Setti P E,etal. How to define, diagnose and treat poor responders? Responses from a worldwide survey of IVF clinics[J]. Reprod Biomed Online, 2015, 30(6): 581-592.

[2]陈智勤,潘家坪,滕晓明.微刺激方案在常规IVF-ET治疗失败后卵巢低反应患者中的应用[J].生殖与避孕,2012,32(7):464-469.

[3]Revelli A, Chiadò A, Dalmasso P,etal.“Mild” vs.“long” protocol for controlled ovarian hyperstimulation in patients with expected poor ovarian responsiveness undergoing in vitro fertilization (IVF): a large prospective randomized trial[J].J Assist Reprod Genet,2014, 31(7):809-815.

[4]武学清,孔蕊,田莉,等.卵巢低反应专家共识[J].生殖与避孕,2015,35(2):71-79.

[5]崔薇,王钢.吡格列酮联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征的疗效分析[J].中国妇幼健康研究,2014,25(6):1042-1044.

[6]叶静,陈秋菊,匡延平.卵巢功能正常患者高孕激素状态下促排卵的内分泌特征及IVF/ICSI临床结局的研究[J].生殖与避孕杂志,2015,35(6):393-400.

[专业责任编辑：吕淑兰]

Self-control analysis of two mini-stimulation protocols in patients with poor ovarian response

LI Jing, QIAO Hong-wu, WANG Xing-ling

(ReproductiveCenter,ThirdAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,HenanZhengzhou450052,China)

Objective To explore the application of mini-stimulation protocol of clomiphene (CC) +letrozole (LE) gonadotropin (Gn) and of medroxyprogesterone acetate (MPA)+Gn successively in 42 patients with poor ovarian response. Methods Forty-two patients with poor ovarian response treated with in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer (IVF/ICSI-ET) in reproductive center of Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University were analyzed retrospectively. CC+LE+Gn protocol (protocol A) was firstly applied in 42 patients who were not pregnant after implantation of available embryos. Then they were treated with MPA+Gn protocol (protocol B). Total dose of Gn, ovulation induction time, levels of serum estradiol (E2), luteinizing hormone (LH), and progesterone (P) on day of gonadotrophin releasing hormone agonist (GnRH-a) injection, average number of retrieved oocytes, premature follicular discharge rate, fertilization rate, available embryos, and rate of good quality embryo were compared between two protocols.Results There was no significant difference in ovulation induction time between two protocols (t=3.42,P>0.05), but the dose of Gn in protocol B was significantly higher than that in protocol A and difference had statistical significance (t=20.21,P<0.05). Levels of E2, LH and P on the day of GnRH-a injection were not significantly different (tvalue was 1.75, 1.28 and 1.41, respectively, allP>0.05). Average number of retrieved oocytes in protocol B was significantly larger that in protocol A and the difference was statistically significant (t=5.20,P<0.05). But there was no significant difference in premature follicular discharge rate, fertilization rate, available embryos, rate of good quality embryo between two protocols (t/χ2value was 2.01, 5.32, 2.86 and 3.87, respectively, allP>0.05).Conclusion Clinical efficacy of mini-stimulation protocols CC+LE+Gn and MPA+Gn applied in IVF/ICSI-ET ovulation cycle in patients with poor ovarian response is similar, but the administration dose of Gn in the former is less than that in the latter and thus it can reduce monocyclic treatment.cost.

clomiphene; letrozole; gonadotropin; medroxyprogesterone acetate (MPA); poor ovarian response

2017-02-27

李 静(1985—)，女，主治医师，硕士，主要从事生殖内分泌研究。

王兴玲，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.08.020

R711.7

A

1673-5293(2017)08-0950-02