不同宫缩抑制剂在先兆早产治疗中临床疗效与安全性的研究

叶小丽，吴志军，许园姣

(1.河源市120指挥中心培训科，广东 河源 517000；2.河源市妇幼保健院妇科，广东 河源 517000；3.河源市妇幼保健院产科，广东 河源 517000)

不同宫缩抑制剂在先兆早产治疗中临床疗效与安全性的研究

叶小丽1，吴志军2，许园姣3

(1.河源市120指挥中心培训科，广东 河源 517000；2.河源市妇幼保健院妇科，广东 河源 517000；3.河源市妇幼保健院产科，广东 河源 517000)

目的 探讨不同宫缩抑制剂在先兆早产中的临床疗效与安全性，为先兆早产的药物治疗提供临床依据。方法 选取120例先兆早产患者作为研究对象，将其随机分为A、B、C、D四组，每组30例。A组给予盐酸利托君静滴治疗；B组给予硫酸镁静滴治疗；C组与D组分别口服消炎痛与硝苯地平治疗。比较四组患者用药后保胎效果、心率与血压及不良反应发生率。结果 四组患者间的保胎有效率、保胎成功率及孕期延长天数均具有统计学差异(χ2/F值分别为4.690、4.345、5.866，均P<0.05)，以利托君组疗效最佳，硝苯地平组次之，以消炎痛组疗效最差。利托君组、硫酸镁组及硝苯地平组用药后血压与心率较用药前有明显变化(t值分别为2.042～19.883、2.469～5.163、4.230～7.766，均P<0.05)，利托君组用药后心率增高幅度较大(t=19.883、19.751，均P<0.01)；消炎痛组用药后血压与心率较用药前无明显变化(t值分别为0.066～0.602，均P>0.05)。利托君组用药后总不良反应发生率最高，硫酸镁组次之，硝苯地平组总不良反应发生率最低，但四组间无统计学差异(χ2=3.389，P>0.05)。结论 四种药物在先兆早产中的临床疗效与安全性存在一定的差异，其中硝苯地平在疗效和安全性方面均较理想。临床上应根据患者的具体情况选用药物。

宫缩抑制剂；先兆早产；疗效；安全性

早产是临床上围产儿死亡的主要原因之一，也是导致新生儿发病和死亡的重要原因。据统计，全球每年约有1 200万早产儿出生，占出生新生儿的9.6%，其中约100万死亡[1]。近年来，随着围产医学的进步和救治技术的提高，早产儿的死亡率有所下降[2]。但是，早产会明显增加新生儿呼吸道、胃肠道、神经系统、免疫系统等重要器官和系统发育异常的几率[3]，这一点仍不容忽视。子宫收缩是先兆早产最常见的症状，起初表现为不规则宫缩，并常伴阴道出血或有血性分泌物，之后发展为规律性宫缩[4]。目前先兆早产治疗的首要策略是给予糖皮质激素促进胎儿肺成熟并及时使用有效的宫缩抑制剂[5]，以抑制子宫收缩、延长孕期。但是临床上宫缩抑制剂种类较多，哪种药物可作为一线药物目前尚无定论。本研究拟对盐酸利托君、硫酸镁、消炎痛和硝苯地平等四种具有不同作用机制的宫缩抑制剂在先兆早产中的疗效与安全性作一对比研究，以期为先兆早产治的药物治疗提供更多的临床依据。

1资料与方法

1.1一般资料

研究方案经河源市妇幼保健院医学伦理委员会批准后，选取2013年1月至2016年9月该院妇产科收治的120例先兆早产患者为研究对象。纳入标准：①孕28～35周；②患者出现腹部坠胀、子宫规律性收缩等症状，按《中华妇产科早产治疗指南》确诊为先兆早产；③心脑、肝肾功能正常；④无宫内感染、胎儿窘迫及胎盘早剥等不可避免早产情况；⑤知情同意并签署知情同意书。排除标准：①胎膜破裂；②伴严重妊娠合并症或并发症者；③活动性溃疡、溃疡性结肠炎及病史者；④宫颈口扩张≥2cm；⑤经观察后诊断为生理性缩宫者。将120例研究对象随即均分A、B、C、D四组，研究对象的年龄、孕周、入院时血压、心率、宫缩等资料无统计学差异(P>0.05)，表1。

表1 四组患者年龄、孕周及入院时临床指标的比较

1.2 治疗方法

入院后，各组患者均卧床休息，并尽量保持左侧位，以减少子宫对下腔静脉的压迫，增加子宫循环血量，减少自发性的宫缩。四组患者均给予间断氧气吸入，同时肌内注射地塞米松6mg，12h重复一次，共4次，以促进胎儿肺成熟。在常规治疗的基础上，四组患者分别给予以下治疗：A组静滴盐酸利托君，用5%的葡萄糖配置成0.2mg/mL的溶液，开始滴速控制在5滴/min，之后可每10min增加5滴，根据患者宫缩的情况调整滴速，一般控制在15～35滴/min。静滴持续至宫缩症状消失12～18h以上，静滴结束前0.5h口服盐酸利托君片剂；B组静滴硫酸镁，25%硫酸镁配伍5%葡萄糖100mL于0.5h内滴完，之后改为2g/h，宫缩症状消失后改为1g/h静滴12h后停药；C组口服消炎痛，25mg/次，2～3次/d，饭后或饭时服用；D组舌下含服硝苯地平，起始剂量20mg，0.5h后若宫缩症状仍未得到控制，可在1h内增加剂量至40mg，最大剂量为120mg/d，宫缩症状控制后改为每8h服用10mg，维持3天后，若宫缩症状消失则停药。

四组患者均根据宫缩症状控制情况调整用药剂量，若药物达到最大剂量后宫缩症状仍未得到有效控制，则视为治疗失败，改用它种药物继续治疗。

1.3 临床疗效与安全性观察

1.3.1 临床疗效评价指标

①孕期延长天数；②保胎有效率；③保胎成功率。根据总体情况，患者孕期延长>2d为视为保胎有效；孕期延长>14d视为保胎成功；孕期延长<2d及因宫缩症状未得到控制改用它种药物治疗视为无效。

1.3.2 安全性评价指标

①用药后2h和8h的血压与心率；②药物不良反应，如心慌、心动过速、头痛、胃肠道不适等。

1.4 统计学方法

2结果

2.1四组患者药物临床疗效的比较

四组患者间的保胎有效率与保胎成功率有统计学差异(P<0.05)，以A组(盐酸利托君组)保胎有效率与保胎成功率最高，分别为93.33%与76.67%；以C组(消炎痛组)保胎有效率与保胎成功率最低，分别为73.33%与53.33%。四组患者间的孕期延长天数有统计学差异(P<0.05)，其中，A组(盐酸利托君组)的孕期延长天数最高，C组(消炎痛组)最低，见表2。

表2 四组患者药物临床疗效的比较

2.2 四组患者用药后心率与血压的比较

用药4h及用药8h后，四组患者间收缩压、舒张压及心率的差异均具有统计学意义(P< 0.05)。A组(盐酸利托君组)用药4h及用药8h后的收缩压与用药前比较有明显下降，心率则有显著上升(P<0.05)；B组(硫酸镁组)和D组(硝苯地平组)用药4h及用药8h后的收缩压和舒张压与用药前比较有明显下降，心率有明显上升(P<0.05)，见表3。

2.3 四组患者用药后不良反应发生情况

A组(盐酸利托君组)患者用药后有56.7%(17例)的患者发生了不良反应，主要为心悸(53.5%)；B组(硫酸镁组)患者用药后有53.3%(16例)的患者发生了不良反应，主要为头痛(20.0%)、面色潮红(16.7%)；C组(消炎痛组)患者用药后有46.7%(14例)的患者发生了不良反应，主要为恶心(23.3%)、胃痛(16.7%)；D组(硝苯地平组)患者用药后有33.3%(10例)的患者发生了不良反应，主要为头痛(13.3%)、头晕(13.4%)；四组患者不良反应总发生率无统计学差异(P>0.05)，心悸、恶心及胃痛的发生率有统计差异(P<0.05)，见表4。

表3 四组患者用药4h与用药8h后血压和心率的比较

注：*与入院时比较，行双侧t检验，P<0.05。

表4 四组患者用药后不良反应发生情况[n(%)]

3讨论

3.1 先兆早产的诊断、危害、治疗方法及目前常用的宫缩抑制剂

早产是指妊娠满28周至满37周前胎儿娩出。临床上凡妊娠满28周～<37周，出现规律宫缩—每20min 4次或每60min 8次，但宫颈尚未扩张，且经阴道超声测量宫颈长度(Cervical length，CL)≤20mm即可诊断为先兆早产。先兆早产若不及时治疗，将导致早产儿的出生。早产儿出生时体重较足月新生儿轻，多为1 000～2 499g，机体各组织器官发育不成熟，易发生新生儿呼吸窘迫综合征、坏死性小肠炎、脑瘫等严重新生儿并发症[6]。如何控制早产的发生，是当前围产医学和妇幼保健关注的焦点问题之一。早产发生的原因较多，发生机制目前尚不清楚[7-8]。缩宫抑制剂是治疗先兆早产的主要药物。大量研究表明,使用缩宫抑制剂能有效延长妊娠48～72h以上，为促进胎儿肺成熟争取宝贵的时间[9]。目前，临床上可供选择的缩宫抑制剂主要有β肾腺上素激动剂、硫酸镁、前列腺素合成酶抑制剂和钙离子通道阻滞剂等[10]。缩宫抑制剂的选择不但要考虑其保胎的有效性，也要注意其对孕妇的安全性。本研究考察了盐酸利托君、硫酸镁、消炎痛及硝苯地平四种具有代表性的缩宫抑制剂对先兆早产患者的疗效与安全性。

3.2 四种宫缩抑制剂的疗效与安全性

研究结果表明，四种药物对先兆早产患者的疗效与安全性存在一定的差异。在临床疗效方面，四组药物间的保胎有效率、保胎成功率及孕期延长天数均具有统计学差异(P<0.05)，以盐酸利托君的保胎有效率、保胎成功率最高，孕期延长天数最长；硝苯地平次之；以消炎痛保胎有效率、保胎成功率最低，孕期延长天数最短。在安全性方面，盐酸利托君、硫酸镁及硝苯地平对孕妇的血压和心率均有一定的影响，三种药物用药后4h和8h孕妇的血压均有所降低，明显低于用药前(P<0.05)，但未见超出正常血压值下限的情况；盐酸利托君用药后患者心率增高幅度较大，用药后4h和8h心率分别高达121.6±8.3次/分和120.8±8.1次/分，与用药前相比有显著差异(P<0.01)；消炎痛用药后血压和心率均无明显变化(P>0.05)。盐酸利托君组药物不良反应发生率较高，达56.67%，主要为心悸；硫酸镁组为53.33%，主要有头痛、面色潮红；消炎痛组为46.67%，主要为胃肠道不良反应；硝苯地平组患者用药后不良反应相对较少，发生率为33.33%，主要有头痛、头晕。

盐酸利托君又称羟苄羟麻黄碱，属于β肾腺上素激动剂，可通过与内脏、血管平滑肌上的β2肾腺上素受体结合，使内脏、血管平滑肌松弛，从而起到抑制子宫收缩并降低血管收缩压的效应。盐酸利托君也可对心脏的β1肾腺上素受体产生作用，导致心率加快。本研究中，盐酸利托君对先兆早产患者的保胎效果较强，但是也能显著增加孕妇的心率，引发心悸。该结果与其药理作用机制及国内外其它研究的结果都是相符的[11]。在临床上，应避免将盐酸利托君用于基础心率过快的孕妇，同时在用药过程中应注意观察孕妇心率的变化，若发生心悸不能耐受的情况，应及时更换药物治疗。硫酸镁可特异性地竞争细胞膜上的Ga2+结合部位，使细胞内的Ga2+浓度下降，产生舒张平滑肌、骨骼肌及血管的效应[11-12]。除用于抑制先兆早产患者子宫收缩外，还可用于惊厥、高血压危象。但是血液中Mg2+的安全范围较窄，超过5mmol/L时，可出现明显的毒副反应，因此硫酸镁在使用过程中不良反应较多，如潮絷、头痛等，这与本研究的结果是相吻合的。硫酸镁在使用过程中，应严密监测患者的血压、心率、呼吸频率等体征，并定期监测血Mg2+浓度，防止镁离子中毒。

消炎痛的有效成分是吲哚美辛，属于非甾体抗炎药，能通过抑制前列腺素的合成而起到抑制子宫收缩的效果，同时还可缓解先兆早产孕妇的炎性疼痛，预防血栓的形成，但是用药后胃肠道不良反应发生率较高[13]。本研究中的四种药物的疗效以消炎痛最差，可能是因为前列腺素在子宫平滑肌收缩的调节中起到的不是主要作用。硝苯地平属于钙离子通道阻滞剂，临床上广泛用于高血压及心绞痛。近年来其对早产的治疗作用日益受到重视。硝苯地平可减少子宫平滑肌细胞外Ga2+的内流，导致细胞内Ga2+浓度下降[12]，从而抑制子宫收缩。本研究中，硝苯地平对先兆早产的疗效仅次于盐酸利托君，其不良反应发生率在四种药物中最低，研究过程中未见严重低血压事件。这与国内外其它的一些研究的结果是相符的。硝苯地平在先兆早产中疗效乐观，安全性较佳，其舌下含服起效快，服药方便。因此，一些研究者推荐将硝苯地平作为一线宫缩抑制。

综上所述，盐酸利托君、硫酸镁、消炎痛及硝苯地平均能起到保胎、延长孕期的作用，但四种药物在临床疗效与安全性方面存在一定的差异，其中硝苯地平在疗效和安全性方面均较理想。临床上应根据患者的具体情况选用药物。

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[专业责任编辑：李春芳]

Study of the clinical efficacy and safety of different tocolytics in treatment of threatened preterm labor

YE Xiao-li1, WU Zhi-jun2, XU Yuan-jiao3

(1.Heyuan120CommandCenterTrainingSection,GuangdongHeyuan517000,China; 2.DepartmentofGynecology,HeyuanCityMaternalandChildHealthHospital,GuangdongHeyuan517000,China; 3.DepartmentofObstetrics,HeyuanCityMaternalandChildHealthHospital,GuangdongHeyuan517000,China)

Objective To study the clinical efficacy and safety of different tocolytics in the treatment of threatened preterm labor and to provide clinical evidence for drug treatment of threatened premature labor. Methods Totally 120 cases of threatened premature labor were chosen as study objects, and then they were randomly divided into group A, B, C and D with 30 cases in each group. Group A was treated with ritodrine hydrochloride by intravenous drip, group B was treated with magnesium sulfate by intravenous drip, group C and group D were orally given indomethacin and nifedipine, respectively. Fetus protection, heart rate and blood pressure were compared among four groups. Results The spuc efficient rate, spuc success rate and extended days in pregnancy among four groups had statistical difference (χ2/Fvalue was 4.690, 4.345 and 5.866, respectively, allP<0.05). Group A had the best effect, followed by group D, and group C had the worst curative effect. Blood pressure and heart rate of group A, B and D changed significantly after the treatment (tvalue ranged 2.042-19.883, 2.469-5.163 and 4.230-7.766, respectively, allP<0.05). Heart rate of group A increased greatly (tvalue was 19.883 and 19.751, respectively, bothP<0.01). The blood pressure and heart rate of group C had no significant change after treatment (tvalue ranged 0.066-0.602,P>0.05). Group A had the highest incidence of total adverse drug reactions, followed by group B, and group D had the lowest rate. But there was no significant difference among four groups (χ2=3.389,P>0.05). Conclusion There are some differences among four kinds of drugs in clinical efficacy and safety, and nifedipine has an ideal efficacy and safety. Drug selection in clinics should be based on the specific circumstances.

tocolytic; threatened premature labor; efficacy; safety

2017-01-06

河源市科技计划资助项目(编号：2014-31)

叶小丽(1983—)，女，主治医师，主要从事妇产科工作。

许园姣，副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.08.023

R714.2

A

1673-5293(2017)08-0957-04