注射用醋酸亮丙瑞林微球联合优思明治疗子宫内膜异位症顽固性疼痛的临床分析

蒋永红

【摘要】 目的 探討注射用醋酸亮丙瑞林微球联合屈螺酮炔雌醇片（优思明）治疗子宫内膜异位症顽固性疼痛的临床疗效。方法 60例子宫内膜异位症顽固性疼痛患者， 采用随机双盲分为治疗组和对照组， 各30例。对照组采用注射用醋酸亮丙瑞林微球[促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）]治疗， 治疗组在对照组基础上序贯加用优思明治疗。比较两组治疗效果、复发情况、疼痛情况及不良反应发生情况。结果 对照组缓解率为73.3%（22/30）， 治疗组缓解率为96.7%（29/30）， 治疗组缓解率明显高于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。对照组随访第1年复发3例（10.0%）， 治疗组无复发患者；对照组随访第2年复发7例（23.3%）， 治疗组复发2例（6.7%）；两组累积复发率比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后治疗组视觉模拟评分法（VAS）评分为（1.2±0.6）分， 低于对照组的（3.5±1.2）分， 差异有统计学意义（P<0.05）。两组均未出现围绝经期症状。两组体重增加、肝功能异常发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗组不规则阴道出血发生率3.3%低于对照组20.0%， 差异有统计学意义（P<0.05）。

结论 GnRH-a联合优思明用于治疗子宫内膜异位症顽固性疼痛具有明显疗效， 可有效降低复发率、延长复发时限， 比较安全、可靠， 值得临床应用。

【关键词】 子宫内膜异位症；顽固性疼痛；注射用醋酸亮丙瑞林微球；屈螺酮炔雌醇片

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.01.003

【Abstract】 Objective To discuss the clinical efficacy of leuprorelin acetate microspheres for injection combined with drospirenone and ethinylestradiol tablets （yasmin） in the treatment of endometriosis with intractable pain. Methods A total of 60 endometriosis patients with intractable pain were divided by random double-blind method into treatment group and control group， with 30 cases in each group. The control group was treated with leuprorelin acetate microspheres for injection [gonadotropin releasing hormone agonist （GnRH-a）]， and the treatment group was treated with sequential treatment of yasmin on the basis of the control group. Comparison were made on treatment effect， recurrent status， pain status and occurrence of adverse reactions between two groups. Results The control group had remission rate as 73.3% （22/30）， while the treatment group had remission rate as 96.7% （29/30）. The treatment group had obviously higher remission rate than the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The control group had 3 recurrent cases （10.0%） during 1-year follow-up， while the treatment group had no recurrent cases. The control group had 7 recurrent cases （23.3%） during 2-year follow-up， while the treatment group had 2 recurrent cases （6.7%）. Both groups had statistically significant difference in cumulative recurrence rate （P<0.05）. After treatment， the treatment group had lower visual analogue scale （VAS） score as （1.2±0.6） points than （3.5±1.2） points in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Both groups had no perimenopausal symptoms. Both groups had no statistically significant difference in incidence of weight gaining and abnormal liver function （P>0.05）. The treatment group had lower incidence of irregular vaginal bleeding as 3.3% than 20.0% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Combination of GnRH-a and yasmin shows obvious efficacy in treating endometriosis with intractable pain， and can effectively reduce recurrence rate and prolong recurrence time. It is safer and more reliable， and worthy of clinical application.endprint

【Key words】 Endometriosis； Intractable pain； Leuprorelin acetate microspheres for injection； Drospirenone and ethinylestradiol tablets

子宫内膜异位症多见于年轻患者， 尤其是育龄期妇女发生率较高， 可达10%～15%， 近年来发病呈逐年上升趋势[1]。子宮内膜异位症疼痛是一种包括痛经、腰背痛、性交痛、排便痛、慢性腹盆肌性痛等的非特异性疼痛综合征， 疼痛表现为症状多样化。GnRH-a、优思明均对子宫内膜异位症具有一定的疗效， 但是GnRH-a若用于长期治疗则存在局限性， 短期使用可出现低雌激素血症引起的围绝经期症状， 如潮热、阴道干涩、性欲下降、失眠及抑郁等， 长期使用则造成骨质丢失、骨密度降低[2]。而两种药物联合可能有助于控制疾病复发， 现对GnRH-a联合优思明治疗的临床效果进行分析， 报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2014年1月～2015年6月本院收治的60 例子宫内膜异位症顽固性疼痛患者作为研究对象， 包括子宫腺肌病24例， 深部浸润型子宫内膜异位症36例。采用双盲随机将患者分为对照组和治疗组， 每组30例。对照组年龄28～50岁， 平均年龄（35.53±5.52）岁；平均视觉模拟评分法（visual analogue scale， VAS）评分（8.82±2.14）分。治疗组年龄29～47 岁， 平均年龄（37.49±4.54）岁；平均VAS评分（8.65±1.43）分。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。见表1。

1. 2 方法 对照组在患者月经来潮第1天采用GnRH-a（天津武田药品有限公司， 国药准字J20150109）进行皮下注射， 剂量3.75 mg， 每28天同法注射1次， 连续注射6次后进行观察。治疗组在对照组基础上序贯加用优思明治疗， GnRH-a连用6次， 方法同对照组， 停药后待月经来潮；第5天服用优思明， 1片/d， 连续服药21 d后停药1 周， 以此进行类推， 连续服用6个周期。两组采用GnRH-a治疗6个周期期间均给予植物制剂莉芙敏片（remifemin tablets）及碳酸钙D3片， 期间不存在因药物不良反应不能耐受而选择退出的患者。治疗期间监测盆腔彩超， 并进行妇科、肝肾功能检查。采用随访、复查等方式进行随诊。

1. 3 观察指标及评价标准 采用VAS对两组患者的疼痛情况进行评估， 10分制， 使用一条长约10 cm标尺， 标有10个刻度， 两端分别为“0”分端和“10”分端， 0分表示无痛， 10分代表难以忍受的最剧烈的疼痛；其中缓解表示疼痛评分比药物治疗前减轻2分或>2分。复发情况包括疼痛一度缓解后再引起疼痛、妇检提示盆腔阳性体征、彩超检查时盆腔存在包块。不良反应情况包括不规则阴道出血、体重增加、肝功能异常、围绝经期症状等。

1. 4 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组治疗效果、复发情况及疼痛情况比较 对照组缓解率为73.3%（22/30）， 治疗组缓解率为96.7%（29/30）， 治疗组缓解率明显高于对照组， 差异具有统计学意义（χ2=6.41， P<0.05）。停药后随访2年， 对照组第1年复发3例（10.0%）， 治疗组第

1年内无复发患者；对照组第2年复发7例（23.3%）， 治疗组第2年复发2例（6.7%）；两组累积复发率比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后治疗组VAS评分为（1.2±0.6）分， 低于对照组的（3.5±1.2）分， 差异有统计学意义（t=9.39， P<0.05）。见表2。

2. 2 两组不良反应情况比较 两组均未出现围绝经期症状。两组体重增加、肝功能异常发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗组不规则阴道出血发生率3.3%低于对照组20.0%， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

子宫内膜异位症相关疼痛是一个错综复杂的过程， 包括：经血逆流， 子宫周围粘连及收缩肌纤维牵引， 局部的炎症， 盆腔血管充血， 神经受压， 深层病变浸润到肌纤维组织刺激感觉神经末梢以及痛阈降低等[3-5]。病灶的数目与疼痛程度往往无特别相关， 部分临床表现很严重的患者其病变可能是轻度， 而有些病变广泛甚至盆腔解剖结构严重异常者， 其临床表现却很少。相比于复杂的形成机制， 疼痛的处理却比较局限， 目前的主要方法包括药物和手术， 但治疗效果却难以满意。疼痛治疗是子宫内膜异位症治疗的关键。虽然腹腔镜是治疗子宫内膜异位症疼痛的有效方法， 通过手术可以切除病灶， 分离粘连， 改善子宫内膜异位症盆腔的微环境。但单纯手术治疗易复发， 造成复发的原因包括：病灶部位多， 若病灶微小或位置特殊， 使其肉眼不可见时往往不能完全彻底清除， 也可能由于受到体内激素的影响引起复发， 复发的表现之一就是再度出现疼痛。因此子宫内膜异位症以最大化药物治疗为目标， 尽可能避免反复的外科手术， 药物治疗应视为子宫内膜异位症长期治疗的核心[6-9]。GnRH-a类制剂是控制子宫内膜异位症疼痛的有力工具， 其可显著减少炎症反应、降低新生血管生成、诱导细胞凋亡， 同时有直接抗增殖作用， 且GnRH-a与垂体受体具有较强的亲和力， 可直接与受体相互结合， 致分泌的性激素进一步降低。注射用醋酸亮丙瑞林微球是高活性促黄体激素释放激素（LH-RH）衍生物， 由于对蛋白分解酶的抵抗力和对LH-RH受体的亲和力都比LH-RH强， 能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。此外， 注射用醋酸亮丙瑞林微球又是一种缓释剂， 其能恒定向血液中释放醋酸亮丙瑞林， 故有效地降低卵巢和睾丸的反应， 产生高度有利的垂体-性腺系统的抑制作用。但长期治疗可出现低雌激素血症引起的围绝经期症状及骨质的流失。GnRH-a限制治疗时间一般≤6个月。而复方口服避孕药（COC）作为子宫内膜异位症一线治疗药物， 不良反应小， 费用较低， 可以适合长期的使用， 控制规律性痛经效果明显。COC的周期性使用， 从而降低疼痛的程度和频度， 但是COC 单药给药对疼痛只能起到一定程度的缓解， 而对其他类型的子宫内膜异位症疼痛或者复发病例疗效较差。若将二者有机结合起来， 在疼痛长期管理中可能会发挥最大疗效。莉芙敏片是德国夏菩天然药物制药公司研发生产的天然植物药， 为药用植物黑升麻提取的标准提取物制成的制剂。自研发开始进行的大量权威的临床前及临床医学研究证实莉芙敏片的有效性和良好的耐受性， 可以有效缓解围绝经期综合征， 特别是缓解潮热、出汗、睡眠障碍、情绪障碍等方面得到国内外临床医学研究广泛认同[10-12]。endprint

GnRH-a（add-back）+优思明序贯方案为子宫内膜异位症疼痛长期治疗提供了一个可行的管理模式[9， 10]。本研究结果显示， 对照组缓解率为73.3%（22/30）， 治疗组缓解率为96.7%（29/30）， 治疗组缓解率明显高于對照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。对照组随访第1年复发3例（10.0%）， 治疗组无复发患者；对照组随访2年复发7例（23.3%）， 治疗组复发2例（6.7%）；两组累积复发率比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后治疗组VAS评分为（1.2±0.6）分， 低于对照组的（3.5±1.2）分， 差异有统计学意义（P<0.05）。两组均未出现围绝经期症状。两组体重增加、肝功能异常发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗组不规则阴道出血发生率3.3%低于对照组20.0%， 差异有统计学意义（P<0.05）。由此说明子宫内膜异位症顽固性疼痛患者应用GnRH-a联合优思明治疗可更快地控制症状， 减少不良反应， 取得更好的临床疗效， 尤其是达到了降低复发率、延长复发时限的目的。

综上所述， 针对子宫内膜异位症顽固性疼痛患者， GnRH-a联合优思明应用具有协同、互补的作用， 显示出了优越性， 更有助于控制复发， 延长复发时限， 在临床中具有一定指导意义， 为临床治疗子宫内膜异位症顽固性疼痛患者提供了理想药物， 值得临床推广应用。

参考文献

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[收稿日期：2017-09-28]endprint