β1肾上腺素能受体基因多态性与运动耐量相关性的研究进展

王恩阳 综述 魏玲 审校

(1.成都军区昆明总医院地方干部病房，云南昆明650032；2.昆明医科大学成都军区昆明总医院临床学院，云南昆明650032)

β1肾上腺素能受体(β1-adrenergic receptor,β1-AR)是β肾上腺素能受体的一个亚型，在调节心率和介导心脏的正性肌力方面起主导作用，具有多种基因多态性，常见的两种基因多态性为Ser49Gly和Arg389Gly。基因多态性是通过遗传学的角度来解释人体的生理功能、疾病的易感性和药物的治疗效果之间的差异。

运动耐量指的是在运动试验中以耐力测量的个体运动能力，反映了心、肺、骨骼肌的整体功能，通常使用代谢当量、峰值耗氧量、运动时间，以及6分钟步行试验等来衡量[1]。有研究表明，运动耐量是影响慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、冠心病、扩张型心肌病以及原发性高血压等疾病的预后和生存质量的重要因素[2-3]；而在军事医学中，运动耐量在评估士兵的运动能力、体能和耐缺氧能力[4]中有着极为重要的作用。近年来对于运动耐量的研究层出不穷，其中除了年龄、药物服用和运动训练可以影响运动耐量以外[5-6]，遗传因素也在一定程度上影响运动耐量。已经有研究发现，血管紧张素转换酶基因、辅肌动蛋白3基因、胰岛素样生长因子1受体的多态性[7-9]与运动耐量有关。同时，林梦娇等[10]研究发现α2A肾上腺素能受体基因、β2肾上腺素受体能基因与运动耐量存在相关性，而β1-AR基因与运动耐量的有关研究相对匮乏，有必要对β1-AR基因多态性与运动耐量相关性研究的进展进行探讨。

1 β1-AR的结构、分布和功能

Frielle等在1987年最先从人体胎盘cDNA文库中克隆出β1-AR，其位于人类染色体10q24-26，长度约2.4 kb，相对分子质量5.12×104，包括一个 86 bp的5’非翻译区、一个900 bp 的 3 ’非翻译区和一个编码 447 个氨基酸残基组成的蛋白质开放阅读框3个部位组成[11]。

目前研究报道，β1-AR主要分布于心脏、肝脏、肾脏、骨骼肌和脂肪组织[12-13]。β1-AR属于G蛋白偶联受体超家族成员，在心肌细胞上受儿茶酚胺激活后，与Gs蛋白偶联，活化腺苷酸环化酶，催化ATP转化cAMP,并激活cAMP依赖蛋白激酶A，引起L型钙通道开放，增加收缩期心肌细胞Ca2+内流及肌质网中Ca2+的释放，可使心率增快，心肌收缩力加强，提高心排血量[14]。

2 β1-AR基因多态性

迄今在β1-AR基因中已发现多个单核苷酸多态性。其中最常见的两个变异是145 A→G和1165G→C单碱基突变，分别导致编码氨基酸：Ser49Gly和Arg389Gly基因多态性[15]。G1y389Arg等位基因频率在不同种族间存在差异。Xie等[16]研究发现Gly389在中国人、美国黑人、美国白种人等位基因频率分别为0.29、0.42、0.27(P<0.05)，而Ser49Gly多态性分布尚未发现存在种族差异，Ser49等位基因频率约为0.87。对于其他的β1-AR基因多态性，国外学者[17]在2000年还发现了5个β1-AR基因编码区内的多态性，它们分别是Ala59Ser、Arg399Cys、His402Arg、Thr404Ala和Pro418Ala，由于这些多态性都十分罕见，因此未被深入研究。

3 β1-AR基因多态性与运动耐量的相关性

3.1 β1-AR基因多态性与静息心率的相关性

静息心率又称安静心率，指的是人处于清醒状态、不活动的安静下的心率。静息心率与多种疾病的发生和死亡有关，也是评价运动耐量的重要手段，作为最为简便的运动强度指标，被广泛地应用于运动处方的制定和运动强度的评估。近年来Ranade等[18]分析发现，Ser49Gly多态性与静息心率相关性十分显著，相对而言，Arg389Gly多态性与静息心率相关性不强。而国内学者李俊萍等[19-20]的研究则与之略有不同，利用基因型鉴定，发现β1-AR的Ser49Gly 和Arg389Gly 基因多态性均与静息心率有显著相关性，携带Gly49基因型个体的静息心率高于Ser49基因型个体、Arg389基因型个体的静息心率高于Gly389基因型个体；Yogev等[21]的研究也显示，静息心率与Arg389Gly有着密切关系，arg389纯合子的静息心率是gly389的静息心率的三倍以上，原因是腺苷酸环化酶活性和异丙肾上腺素激动的腺苷酸环化酶活性相对较高，同时对Ser49Gly基因多态性研究结果不一致的现象也提出了种族、地域差异所导致的假设。

一般来说，心肺耐力较高的人静息心率较低，静息心率的降低意味着每搏输出量的增加，心率储备的提高，是影响运动能力的主要因素之一[22]。在运动医学中可以使用峰值耗氧量来表示运动耐量，Rahnama等[23]研究发现，心率、摄氧量以及峰值氧量呈线性相关，并发现最大心率百分比和峰值耗氧量的百分比也呈线性相关，即静息心率相对较低者，峰值耗氧量较高，静息心率较高者，峰值耗氧量较低，原因是静息心率相对较低时，血液在肺毛细血管里停留的时间也相对较久，血红蛋白与氧的结合充足，血液携氧能力也随之提高，这也为使用静息心率评价运动耐量奠定了基础，由此分析，β1-AR基因多态性与运动耐量存在相关性。

3.2 β1-AR基因多态性与心力衰竭患者运动耐量的相关性

心力衰竭是多种心血管疾病的终末阶段，由于心室重构、血流动力学、神经体液调节、物质代谢、基因遗传等多因素共同参与，左心室舒张期主动充盈能力受损，心肌顺应性降低，每搏输出量减少，进而导致运动耐量降低。Levin等[24]研究了心力衰竭患者左心室心肌细胞，将cAMP作为第二信使观察Ser49和Gly49基因型的标志物，利用体外转染细胞等方法，发现Gly49基因型细胞在基础水平和激动剂激动后的cAMP水平均更高，在饱和浓度的儿茶酚胺刺激下Gly49基因型表现出更多的受体下调，并且Gly49基因型患者的5年生存率明显高于Ser49基因型。Wagoner等[25]学者通过对特发性和缺血性心肌病的心力衰竭患者进行运动试验，检测峰值耗氧量、心率和运动时间与β1-AR基因多态性之间的关系，发现Arg389Gly基因多态性与运动能力有关，Arg389基因型心力衰竭患者的峰值耗氧量明显高于Gly389基因型；而单因素的Ser49 Gly基因多态性与运动能力关系并不明显，得出β1-AR基因多态性是影响心力衰竭患者运动能力的重要因素，通过早期识别特定基因型对心力衰竭患者治疗有指导意义。Alves等[26]对心力衰竭患者进行了长达6个月的运动锻炼，通过比较6个月前后代谢当量的基础水平和锻炼后水平，发现Gly389基因型心力衰竭患者运动锻炼后运动耐量的增加量高于Arg389基因型，进一步表明了β1-AR的Arg389Gly基因多态性影响运动耐量的可能性。

3.3 β1-AR基因多态性与药物治疗的相关性

β1-AR基因多态性对药物治疗的疗效也有着重要作用，Kao等[27]研究表明，β1-AR基因多态性影响心力衰竭患者对布新洛尔的治疗反应，Arg389纯合子基因型对布新洛尔有更好的治疗反应，而Gly389纯合子基因型反应相对较差；还有研究发现，在艾司洛尔降低心率方面，Arg389纯合子基因型的心率抑制作用要优于Gly纯合子。

有研究证实，β肾上腺素能受体阻滞剂可明显改善慢性心力衰竭患者6分钟步行距离和运动峰值耗氧量。在心力衰竭患者中，交感神经激活、去甲肾上腺素水平的升高，造成心肌肥厚、心律失常，β肾上腺素能受体阻滞剂能够通过阻断β1、β2和α1受体，提高左室射血分数，减轻心脏后负荷，改善心功能，提高运动耐量。由此分析，β1-AR不同多态性基因型对β肾上腺素能受体阻滞剂的治疗反应存在差异，β1-AR基因多态性与药物治疗后心力衰竭患者的运动耐量改善存在一定的相关性。

4 展望

运动耐量在多种心血管疾病的分级、评估和预后中有着至关重要的作用，而β1-AR基因多态性与这些心血管疾病的发生发展以及治疗关系密切，所以探究β1-AR基因多态性与运动耐量的关系意义重大。通过对β1-AR多态性基因型的分析，一方面，可以对高风险基因型健康人进行提前运动锻炼干预；另一方面，对心血管疾病患者可以预测患者的运动能力、预后状况、康复水平以及生活质量。β1-AR基因多态性与运动耐量的关系还在军事医学和运动医学中应用前景广泛。特别是在高原、亚高原地区，运动耐量较低的个体难以快速适应低氧环境，加重心血管疾病的患病率和死亡率，通过β1-AR基因多态性分析，可以推测健康人的心肺功能水平，筛选优秀运动耐力的部队官兵和运动员以满足军事和体育需求。当然，除了Ser49Gly和Arg389Gly之外剩余的β1-AR基因多态性类型是否与运动耐量有关？年龄、种族、地域差别对β1-AR基因多态性与运动耐量的相关性到底有何影响？这些问题尚不明确，有待进一步的研究。毫无疑问，β1-AR基因多态性对了解和分析运动耐量提供了新的指导思路。