伊伐布雷定在心血管疾病中的最新应用进展

张明卜 郭晨 李敏 吕永会 综述 王志禄 审校

(兰州大学第一医院心血管内科，甘肃兰州730000)

在心血管疾病中，心率过快与心血管不良事件密切相关，心率可作为心血管疾病治疗疗效及预后的生物学指标[1]。因此，有效控制心率是临床实践中很重要的问题，现对窦房结起搏电流抑制剂伊伐布雷定(ivabradine，IVA)在心血管疾病中的应用进展予以综述。

1 IVA的作用机制

IVA是一种单纯降低心率的药物，通过特异性和选择性地抑制超极化激活的环核苷酸门控通道(HCN)-4，抑制起搏If电流产生，从而控制窦房结舒张期自动去极化速率而降低心率，无负性肌力和负性传导效应，对血流动力学影响较小[2]。

2 IVA在心力衰竭中的应用

2.1 在慢性心力衰竭中的应用

2.1.1 射血分数下降的心力衰竭

SHFIT研究纳入左室射血分数(LVEF)<35%，NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级，心率>70次/min，1年有1次或以上因心力衰竭住院病史的6 558例慢性稳定性心力衰竭、射血分数下降的心力衰竭(HFrEF)患者，随机分为安慰剂组和IVA组，平均随访22.9月，患者接受β受体阻滞剂、血管紧张素和/或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、利尿剂、抗醛固酮类药物标准治疗，与安慰剂组相比，在标准治疗基础上增加IVA剂量，使静息心率维持在50～60次/min，IVA组因心力衰竭恶化而住院和心血管疾病死亡的主要复合终点均减少，结果表明基础心率越高，主要复合终点事件发生率越高，IVA的获益与降低高的基线心率相关[1]。心率增快是心力衰竭的危险因素，IVA通过选择性地降低心率，可减少因心力衰竭恶化而住院的发生率并改善心肌重构和射血分数，从而提高心力衰竭患者的生活质量[3]。可将静息心率视为心力衰竭疗效的指标，也可看作心力衰竭预后的独立预测因子[4]。因此，降低心率对慢性心力衰竭患者至关重要。IVA特异性地作用于窦房结，不影响心房、房室结、心室的传导时间，无负性肌力、低血压等副作用，可弥补心力衰竭优化治疗中对β受体阻滞剂存在禁忌证或不能耐受的缺陷。2017年ACC/AHA/HFSA心力衰竭指南为此推荐IVA作为经心力衰竭优化治疗后仍有症状、静息窦性心率≥70次/min且已接受最大剂量的β受体阻滞剂、心功能Ⅱ～Ⅲ的慢性稳定性HFrEF(LVEF≤35%)患者，以减少因心力衰竭恶化的住院风险[5]。

2.1.2 射血分数保留的心力衰竭

射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)是舒张期心力衰竭，舒张功能有助于心室充盈和冠状动脉灌注，心率越慢心室及冠状动脉的充盈和灌注时间越长；反之，心率增快与心力衰竭恶化的住院率升高和不良的全因死亡、心血管死亡和心力衰竭死亡有关；所以，临床上可将降低心率作为改善HFpEF患者症状的策略。Kosmala等[6]按随机、双盲设计纳入69例患者，随机分为2组，给予IVA 5 mg/次，每日2次或安慰剂1周后，发现IVA组患者的运动耐量和左室充盈压改善。相反，Pal等[7]在随机、交叉研究中，给予22例有症状的HFpEF患者IVA 7.5 mg/次，每日2次为期2周后，患者的最大运动耐量和峰值氧摄取量降低。这两项研究差异最可能的解释是HFpEF患者的心率变异性功能不全，影响运动中心排血量所致[8]。EDIFY是一项纳入心功能Ⅱ～Ⅲ级、窦性心律、心率≥70次/min、LVEF≥45%、血浆脑钠肽(BNP)≥80 ng/mL，179例的随机、双盲的研究，给予IVA 7.5 mg每日2次或安慰剂，其主要终点是超声多普勒E/e’比值、6分钟步行距离、BNP浓度，治疗8个月后，IVA组和安慰剂组心率分别降低13次/min和3.5次/min，三项主要终点在两组中无明显变化[9]。目前尚无证据表明将降低心率作为HFpEF患者的治疗目标，也无证据显示IVA降低心率可以改善HFpEF患者的预后。

2.2 急性心力衰竭

ESC-HF和IN-HF研究表明，与慢性心力衰竭相比，急性心力衰竭的基础心率较高，心率增快可能是急性心力衰竭的代偿机制，但过快的心率会恶化心力衰竭[10-11]。Sargento等[12]研究10例急性心力衰竭或HFrEF的失代偿期患者(LVEF<40%、窦性心律、心率>70次/min)，在标准心力衰竭治疗的基础上给予IVA(5 mg/次,每日2次，若年龄>75岁，则调整为2.5 mg/次，每日2次)口服治疗，患者出院时心功能明显好转。ETHIC-急性心力衰竭研究纳入71例急性心力衰竭(LVEF<40%、窦性心律、心率>70次/min)，于入院后24 h，予以IVA联合β受体阻滞剂并与单用β受体阻滞剂组相比，出院后28 d和出院后4月，IVA联合β受体阻滞剂组心率显著降低，LVEF和BNP水平显著改善，但出院后4个月临床心血管事件(因心力衰竭而住院和死亡)未见明显差异[13]。Izco等[14]纳入29例急性心力衰竭患者进行回归性分析，其心率均为窦性心律，心率≥70次/min，住院期间给予IVA治疗，16例患者因病情需要给予儿茶酚胺类药物，在IVA治疗期间无显著的心动过缓或低血压发生，心率较入院时明显降低，研究表明在急性心力衰竭患者中用IVA降低心率是可行的，特别适用于儿茶酚胺相关的心动过速。由此可见IVA在降低急性心力衰竭患者的心率、改善心功能、降低BNP水平方面有效、安全和可行，但因临床研究资料偏少，仍需大规模循证医学证据来证实。

3 IVA在冠心病中的应用

3.1 慢性稳定性冠心病

BEAUTIFUL研究纳入10 917例稳定性冠心病合并左心室功能不全患者，结果显示IVA组未能显著降低因心力衰竭而恶化所致的住院率、心血管死亡、心肌梗死等主要终点事件；而其亚组分析显示，IVA组能够显著减少冠心病合并左心室功能不全患者(心率≥70次/min)的冠状动脉事件、致命性或非致命性心肌梗死、冠状动脉血运重建等次要终点[15]。SIGNIFY研究表明在左心室功能正常的稳定型冠心病患者中，IVA联合标准治疗组中有心绞痛(加拿大心血管协会分级Ⅱ级以上)症状患者发生非致命性心肌梗死和心血管死亡事件的发生率增高，且IVA相关的药物不良反应增多，如症状性心动过缓、光幻视、心房颤动。鉴于SIGNIFY的研究结果，欧洲药品管理局建议IVA仅用于有心绞痛症状且心率>70次/min患者，3个月后症状仍未缓解，则停止使用[16]。在冠心病标准治疗方案基础上，ADD-IFI研究通过联用IVA，以评估患者运动基线和4个月后运动能力为主要终点，与安慰剂相比，4个月后IVA组患者的运动总时间增加，心绞痛发作和ST段压低的总时间均减少[17]。

3.2 ST段抬高型心肌梗死

在猪模型中诱导ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的临床前实验，在再灌注前给予IVA治疗显示可以减少心肌梗死的面积，改善缺血心肌的血流和梗死后的心肌重构[18]。Gerbaud等[19]对于成功再灌注的STEMI患者，在标准治疗的基础上联用IVA治疗后，通过心脏磁共振成像检查显示IVA能改善心肌重构。Priti等[20]在一项纳入426例急性下壁STEMI患者的随机、单中心研究中，随机分为IVA组和美托洛尔组，主要终点是30 d内死亡、再梗死、完全传导阻滞等不良心血管事件的发生率，次要终点是30 d内再缺血、再入院、快速性心律失常、Ⅰ或Ⅱ度房室传导阻滞的发生率，两组在主要终点无显著差异，除了美托洛尔组的Ⅰ或Ⅱ度房室传导阻滞外，在次要终点方面也无差异。因此，IVA可用于冠心病包括心肌梗死的患者，降低心肌耗氧，改善冠状动脉血流储备和心肌重构，且不影响血流动力学参数，也不引起房室传导阻滞。

4 IVA在心律失常中的应用

4.1 不恰当的窦性心动过速

不恰当的窦性心动过速是来源于窦房结的心动过速，其主要与窦房结自律性增高、自主神经异常相关。Cappato等[21]随机将21例窦性心动过速患者分为IVA组和安慰剂组，结果表明治疗6周后IVA组可显著降低患者的静息心率和运动最大心率，且47%患者的心悸等症状得以缓解。黄琨等[22]纳入95例中重度慢性心力衰竭合并窦性心动过速的患者，随机分为IVA联合常规抗心力衰竭治疗组和对照组，结果表明2个月后IVA能降低窦房结自律性，降低心率，提高运动耐力，缓解临床症状。MODIfY研究是一项随机、开放、单中心的临床试验，对70多例多器官功能障碍伴窦性心率增快(心率≥90次/min)且对β受体阻滞剂有禁忌证的患者，给予IVA降低心率，主要终点是4 d后心率至少降低10次/min的患者比例，次要终点是28 d和6个月的不良心血管事件和死亡率，但因临床试验结果暂未公布，尚不明确IVA能否缓解多器官功能障碍的窦性心动过速[23]。以上研究表明对于存在β受体阻滞禁忌证的患者，可选用IVA治疗窦性心动过速或不恰当窦性心动过速，但对于合并多器官功能障碍的窦性心动过速，治疗效果尚不明确。

4.2 体位性心动过速综合征

体位性心动过速综合征是与体位相关的窦性心动过速，通常β受体阻滞剂可缓解体位性心动过速综合征的症状，但对于存在支气管哮喘、低血压等β受体阻滞剂禁忌证的患者，理论上可选择IVA，阻断If起搏电流，降低窦房结细胞的自律性而降低心率。Gee等[24]进行一项纳入132例使用IVA治疗体位性心动过速综合征的荟萃分析，结果表明IVA能降低心率，改善症状，且对血压无影响。McDonald等[25]完成的开放、单中心研究，纳入20例体位性心动过速综合征患者服用IVA，治疗中位时间25周，结果表明IVA可改善60%患者的症状，尤其使用于不能耐受β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂等常规治疗效果不佳者。

4.3 心房颤动

5 结语