肝门胆管癌伴梗阻性黄疸患者术前肝功能评估及干预研究进展

陈述海,康晓亮,朱呈瞻,冯玉杰,张炳远

(青岛大学附属医院，山东青岛 266003)

肝门胆管癌(HCCA)是指发生于胆囊管开口以上的肝总管、左右肝管及其汇合部的胆管恶性肿瘤，又称为Klatskin瘤,占全部胆管癌的50%～60%[1],因其早期无特异临床表现、解剖位置特殊、易伴神经浸润侵犯及对放化疗不敏感等特征诊治困难[2],只有外科根治性手术切除才能为长期生存甚至治愈提供可能。肝门部胆管癌易造成胆道梗阻，多数患者存在梗阻性黄疸，而由于其对肝脏组织的浸润，外科手术治疗需同时行肝脏部分切除后再行胆-肠吻合术以完成胆道的重建。有文献[3]报道肝门胆管癌术后总并发症发生率为65.0%，而术后肝功能衰竭的发生将会对患者的围手术期安全造成极大威胁，有统计行半肝切除患者的手术病死率高达25.0%。为了降低围手术期病死率和术后并发症发生率，术前精准的肝功能评估尤为重要。既往已有诸多关于肝功能评估的方法和研究，但黄疸引起的多系统改变使得术前肝脏背景不同，单一的肝功能储备评估方法并不适合。目前虽已有针对这一领域的研究，并初步提出了梗阻性黄疸状态下肝门部胆管癌肝切除术后肝功能不全的定义及安全标准化残肝体积公式，但其准确性及有效性仍需进一步验证。现就适用于肝门胆管癌伴梗阻性黄疸患者术前肝功能评估方法及干预策略研究进展综述如下。

1 梗阻性黄疸引起的病理生理改变

胆道的通畅和胆汁向肠道内的顺利排泄对维持正常肝功能有重要意义。由于胆道的梗阻，胆汁中的有毒物质如胆红素、胆盐会返流入血并积聚于血液中，引起人体的营养缺陷、感染、急性肾功能衰竭和心血管系统损害[4]。梗阻性黄疸患者由于肝肠循环被破坏，脂肪的吸收受到影响，脂溶性维生素如维生素K的缺乏使得患者的凝血功能出现障碍，导致围手术期的出血、DIC风险增加。梗阻性黄疸状态下胆道压力升高，内皮网状系统受损，胆汁中细菌聚集，再加上术前减黄的操作，如：Oddis括约肌的切开，胆道支架植入或胆道穿刺等，易于细菌的异位，甚至可致全身炎症反应甚至脓毒症。淤积的胆红素对肝脏造成损害，使蛋白质的合成减弱，糖异生和酮体的代谢紊乱，导致患者营养状况不佳；内毒素及炎症介质的作用或围手术期的液体缺乏引起有效循环血容量不足导致肾前性肾功能不全；合并感染的高代谢状态及术前含碘造影剂的影像学检查等均会加重肾脏损害，使得梗阻性黄疸患者成为急性肾衰竭的高风险人群。另有研究显示梗阻性黄疸患者激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在肾脏损伤中起作用。Bukiya等发现胆汁酸能可逆性激活钾离子通道，导致兔子的血管收缩低反应性。胆汁酸和蓄积的内毒素导致血管α-1受体的变构，从而导致血管收缩低反应性。胆汁酸对心肌细胞直接作用，并通过影响膜电流、膜受体，刺激迷走神经兴奋和使得心肌细胞能量耗竭来影响心肌细胞的传导和收缩，这使得心血管循环系统在梗阻性黄疸时更加脆弱。以上涉及肝脏、肾脏、心脏等多脏器的病理生理改变一方面使得患者的手术风险增加，另一方面亦导致既往肝功能评估方法的有效性出现下降。

2 黄疸患者肝脏储备功能的评估方法

2.1 肝脏血生物化学检测 丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白、胆红素等，可反映肝脏的损伤，胆道的梗阻状态，肝细胞的营养代谢功能;血小板和白细胞计数可反映门脉高压的程度;碱性磷酸酶(ALP)值可先于总胆红素升高，且与梗阻时间正相关，是术后肝功能恶化的重要影响因素[5]。但ALT及AST仅可反映当前的肝细胞损伤情况，不能预测剩余肝脏的储备功能。胆红素可反映肝脏储备功能，但受到如红细胞破坏过多等非肝因素的影响。

2.2 血清学标志物 研究[6]显示乙型肝炎病毒的DNA复制量、血清前白蛋白均为术后肝功能衰竭的预测因素，血清透明质酸的浓度能反映肝硬化患者的肝功能状态，可预测肝切除后肝再生的能力。Mac-2结合蛋白(M2BP)是一类糖蛋白，其糖基化异构体(M2BPGi)可由肝星状细胞合成，其水平可作为预测肝切除术后残肝功能不全的指标。白蛋白的合成受营养状况等多因素的影响，不能评估肝脏的合成潜力，但研究提示前白蛋白可有效预测肝切除术后肝功能不全的情况，并将前白蛋白<100 mg/L列为术后肝衰竭的危险因素[7]。

2.3 综合评分系统 ①Child-Pugh评分：将血清总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间(PT)、腹水及肝性脑病5 项指标分档分别计1～3分，并将5个指标计分进行相加后分为A、B、C三级。五项指标易于获得，应用方便。但腹水和肝性脑病2项指标的评分难以消除主观因素。同时由于黄疸和凝血功能机制的障碍，总胆红素和凝血酶原时间两项数值过高，使得此评分对严重的梗阻性黄疸患者不适用而主要针对肝硬化患者。②终末期肝病模型(MELD)评分：将血清肌酐、胆红素、国际标准化比值纳入计算公式获得的评估终末期肝病患者的生存时间和死亡风险体系。以往研究显示MELD评分≤10分时，肝脏的切除手术被认为安全可行，而当MELD评分≥11分时，肝硬化患者术后将有较高风险发生肝功能衰竭[8]。由于梗阻性黄疸患者会产生胆汁淤积性肝硬化，故加入肝硬化背景的评估有重要意义。但MELD 评分主要针对终末期肝病患者，其具有预测死亡风险的作用，对围手术期的肝功能衰竭预测能力不强。该评分同样因梗阻性黄疸患者特殊病理生理引起的血清肌酐、胆红素、国际标准化比值的变化，导致评估准确性下降。③慢性肝功能不全(CLD)评分：将腹水、吲哚氰绿15分钟滞留率(ICG-R15)、PT和血小板为指标，赋予不同权重后计算总值，可有效预测肝脏切除术后肝功能衰竭的发生。然而国内研究表明因其与ICG-R15 有强相关性，ICG-R15对梗阻性黄疸患者评估的局限性限制了CLD评分的应用[9]。

2.4 代谢功能定量检测 ①吲哚氰绿(ICG)排泄试验：ICG试验可反映肝脏的血液灌流量和肝脏胆汁的排泄能力等，因无创、操作便捷、快速而广泛应用肝切除术前的评估。可定量对单位体积肝脏的"质量"进行评估，能强有力地预测肝脏切除术后残肝衰竭导致的死亡[10]。但ICGR检测结果与肝脏血流量相关，当肝血流量有改变如门脉高压时，ICG的测定值会发生显著改变[11]。而ICG和胆红素在肝细胞转运过程中由于载体的竞争，当血清胆红素>3 g/L时，ICG-R15一般升高10%～20%，故不适合胆道梗阻的患者,将ICG-R15与残肝体积联合可有效预测患者术后发生肝功能损害的程度。②利多卡因代谢试验:经静脉注入利多卡因后，肝脏中的细胞色素P450酶将其代谢为单乙基甘氨酞二甲苯胺(MEGX)，我们通过对MEGX的测定，可以间接得到肝脏中P450酶的活性，进而反映肝脏储备功能，在术前进行利多卡因代谢试验并结合切除肝脏体积可有效预测肝脏切除术后肝衰竭的风险。MEGX检测亦受到肝脏血流量的影响，故在肝硬化患者中并不准确。梗阻性黄疸患者体内生理生化变化大，多种因素影响P450酶，故单独的利多卡因代谢试验并不适于梗阻性黄疸患者。

2.5 肝脏体积测量 ①物理性肝脏体积测量：肝脏体积大小可反映肝细胞容量，在单位体积的肝脏功能相同情况下，肝脏体积无疑与肝脏储备功能直接相关，因此精准的肝脏体积评估尤为重要。传统的CT及MRI技术通过影像学测量可间接测定肝脏的实际体积，随着扫描层面的增多，其结果有更好的相关性。应用由“十二五”国家科技支持的海信公司与青岛大学附属医院共同研发的具有自主知识产权的海信计算机辅助三维医学成像技术(Higemi)，可将薄层扫描的增强CT图像重建成肝脏的三维模型，并更准确地得到肝脏、肿瘤和模拟手术切除后剩余肝脏体积的数据。再通过引入标准残肝体积SRLV，SRLV=残肝体积(mL)/体表面积(m2)，体表面积(m2)=体质量(kg)0.425×身高(cm ) 0.725× 0.007 184]的概念，进一步消除个体化因素的影响，在评估肝脏切除术后的肝功能不全风险方面更具敏感度、特异度及稳定性[12]。同时，利用术前的三维模拟重建，对于术前评估是否行PVE和手术策略的制定有重要意义，安全有效的手术策略将节约宝贵的手术时间，对预防术后肝功能不全十分重要。②功能性肝脏体积测定: 单纯物理性肝脏体积评估的主要缺点是形态学体积与功能性肝细胞体积之间有差异。胆道梗阻时肝脏实质受到不均质损害，所以在实际肝功能评估中须将不同区域的肝脏功能背景具有差异这一因素纳入。运用核医学的同位素肝显像能做到肝实质功能的影像学评估。肝脏去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)表达在肝细胞的肝窦表面，Maklakova等[13]利用SPECT技术，通过对标记了99mTc的去唾液酸糖蛋白类似物GSA与ASGPR特异性结合后的显像，获得了去唾液酸糖蛋白类似物GSA在肝脏的代谢过程，从而得到肝脏的功能状态及三维分布等诸多参数。因99mTc-GSA测定不受胆红素等影响，所以99mTc-GSA显像技术在评估黄疽患者的肝功能方面有独特优势。以上功能性肝脏体积测定避免了单纯体积测定的误差，与三维成像相结合将得到更为精准的有效肝脏体积量，但仍需进一步研究。

2.6 多因素综合评估 单一的术前评估方法局限，将多种评估方法组合并赋予不同的权重将建立科学合理的综合评估体系。金昌国等通过研究术前总胆红素联合残肝体积与术后肝功能不全的关系提出了在梗阻性黄疽条件下肝切除后预测术后肝功能不全的标准残肝率的临界值为41.2%，术前总胆红素水平>186.7 μmol/L和标准残肝率<41.2%分别为梗阻性黄疽状态下肝切除术后肝功能不全的独立危险因素。Yokoyama等[14]认为发生术后肝功能衰竭的危险因素是残余肝脏体积小、术前胆管炎，而ICGK-F值(ICG清除率常数K值与切除术后肝脏剩余体积的百分比的乘积)、联合胰十二指肠切除术、手术总时间和术中出血量，被确定为肝功能衰竭的独立危险因素。其中ICGK-F值可有效指示肝切除术后肝功能衰竭，其数值与肝门部胆管癌肝切除术后肝衰竭呈负相关，根据以往经验，ICGK-F值0.05是一个安全边界。Dumitrascu等[15]研究显示肝门部胆管癌根治术中进行门静脉的切除重建不会增加严重的并发症或致死率，但是会增加手术时间和失血量，进而增加临床肝衰竭的发生率，所以我们可将术中是否需门静脉的切除重建作为一个术前的评估指标。Olthof等[16]将术前存在黄疸、术前胆管炎、术后剩余肝脏体积和术前胆红素水平>50 μmol/L 四项指标分别赋分后纳入到综合体系中后分为低、中、高三个风险分组，在临床中取得较好的验证效果。

3 肝门胆管癌伴梗阻性黄疸患者的术前干预

3.1 减黄干预 减黄即通过多种手段使患者的胆红素降低，以期恢复由高胆红素导致的生理紊乱和病理改变。关于梗阻性黄疸患者术前是否减黄，减黄的标准和时机，采取何种方式减黄，一直是研究和争论的热点，但因缺乏前瞻性随机对照研究而尚无统一定论。以往的观点认为术前胆道穿刺引流对改善术前及术后的肝功能有益，可减少术后肝功能不全的发生。Harsha等[17]研究显示在恶性梗阻性黄疸需手术治疗的患者中，术前减黄与直接手术相比可明确减少并发症，但不可降低病死率和住院时间。有研究提示肝门部胆管癌术前引流对于行右半肝切除的患者有益，但行左半肝切除并不获益。Vel等[18]则认为在患者术前血胆红素水平较低且身体状态较好的情况下应在确诊后尽快行手术治疗而不必先进行减黄治疗。Chu Wan等认为术前胆道引流引起的围手术期并发症带来的不利影响超过了其减轻黄疸患者病理生理症状带来的益处，不赞同梗阻性黄疸患者常规行术前胆道引流。 Sugiyama等[19]认为考虑到术前减黄可能引起的并发症，常规行术前减黄并不被提倡，但对于那些严重黄疸、伴发胆管炎或严重营养不良和必须等待较长时间才可手术的患者可选择性应用。李相成等研究认为术前血清总胆红素>200 μmol/L、手术需行大于60%体积的肝脏切除、合并胆管炎为患者术后肝衰的高危因素。Xiong Jun Jie等认为术前总胆红素>170 μmol/L、Bismuth-Corlette分类、行扩大肝切除术是术后并发症的三个独立危险因素。在上述危险因素存在时，术前减黄是必要的。

Ribero等[20]研究认为术前胆管炎的发生是术后肝功能衰竭的独立因素，且认为术前的胆道引流可减少术后肝衰竭的发生，其定义的胆管炎具体标准为：(具备任意具备2项或以上)体温高于38.5 ℃；白细胞计数超过12×109/L或小于4×109/L；胆汁细菌培养阳性且存在上腹部疼痛。有研究表明持续渐进的黄疸是胆管炎的诱发因素，局部的炎症反应会趋化诱导免疫细胞与肿瘤细胞和机体分泌的炎症介质和细胞因子等聚集于肿瘤微环境中，激活的免疫细胞通过免疫分子的广泛相互作用进而导致全身的免疫反应。而炎症相关介质白细胞介素-6和转化生长因子-β可促进胆管癌细胞的上皮间质转化而增强侵袭和转移的恶性特征[21]。Kurahara等[22]研究表明，术前行胆道穿刺引流而导致的相关炎症反应如胆管炎和ERCP后胰腺炎是胆管癌患者术后生存率低下的关键预后因素。Wiggers等[23]认为当手术后剩余肝脏体积较大时，术前的胆道穿刺引流作用不大，但对于术前合并胆管炎的患者，穿刺引流可明显降低术后并发症发生的风险。以上研究提示炎症反应在肝门部胆管癌的预后中扮演重要角色，但其导致术后预后不良的机制尚未完全明确。

在减黄方式上，Kitahata等[24]研究比较了肝门部胆管癌患者术前行经皮经肝穿刺引流(PTBD)、经内镜鼻胆管引流术(ENBD)及经内镜胆道支架植入引流(EBS)3种减黄方式的差异，发现经内镜胆道支架植入引流组并发症发生率稍高，而PTBD组增加了出血及肿瘤种植转移的风险。

3.2 门静脉栓塞(PVE) Makuuchi于1990年报道了术前PVE，即应用介入的方法对特定的门静脉分支进行栓塞引起栓塞侧肝叶萎缩，而未栓塞侧由于肝脏释放的生长因子和门静脉输送的肝外生长因子刺激及多种氧化应激反应导致肝脏发生再生[25]，进而增加了将来残存肝叶(FLR)的体积。Abulkhir A通过一项Meta荟萃分析表明PVE使患者的残余肝体积增加8%～27%，这些增生的肝脏可增加肝切除术后的肝脏储备，降低术后并发症的发生率。Poruk等[3]认为有较低的残余肝体积特别是合并慢性肝病背景的患者更易发生术后肝功能不全，所以这些患者将更从PVE中获益。Nilsson等[26]认为无论术前胆管炎的有无，PVE均可降低风险，而且可与胆道穿刺引流序贯进行。PVE作为一种术前的策略无疑通过增加FLR，在一定程度上解决由于广泛肝叶切除后残余肝脏体积过小或因胆汁淤积导致术后残肝再生不足进而引起的肝功能不全问题，对降低术后肝功能衰竭风险有较大帮助，已在巨块型肝癌的术前得到应用。但在肝门胆管癌患者中的应用仍需进一步把握指征，需将黄疸患者特殊生理如营养状况和凝血机制差，肝门部肿瘤侵犯而降低操作可行性和增加肿瘤播散风险等纳入考虑而综合判定。

肝门胆管癌伴梗阻性黄疸者通过有指征的术前减黄和PVE，可有效促进肝功能的维护，进而抵抗手术打击。其他诸如运用药物进行保肝降酶，补充维生素K以期改善血凝，加强围手术期的液体管理，控制感染，补充营养，运用白藜芦醇[27]、橄榄叶提取物和谷氨酸盐等均可抑制肝功能损害，对围手术期改善肝功能非常必要。

综上所述，肝门部胆管癌伴梗阻性黄疸患者存在特殊病理生理改变，手术风险及术后肝功能衰竭等并发症发生率高，有效的术前评估对于手术安全性及手术策略有重要作用。一方面，联合或不联合肝脏切除的手术方式均需精准肝脏功能评估；另一方面，黄疸对多系统的影响使得现有肝脏功能评估办法并不完全适用。将生化指标、物理性及功能性肝脏体积测定及其他相关因素联合纳入综合评分体系，并赋予不同的加权系数，建立风险预测模型，将有效提高梗阻性黄疸患者这一特定群体术前肝功能评估的准确性和有效性。目前术前减黄和PVE的具体指征尚不统一，但结合上述风险预测模型，可使得术前肝功能的干预更加科学和量化。