肝上皮样血管内皮瘤的诊治进展

陈梅桂,赖清泉

(福建医科大学附属第二医院,福建泉州 362000)

肝上皮样血管内皮瘤(HEHE)是1984 年由Ishak等[1]首次发现并进行报道，其是一种罕见的血管肿瘤，占所有肝脏恶性肿瘤的比率不足1%。WHO将其归类为恶性并具有转移潜能的局部侵袭性肿瘤[2]。HEHE的发病率不足1/100万，到目前为止，国内多数以个案进行报道，而对其系统性介绍较少。现将其临床特征、病理特点及治疗进展综述如下。

1 HEHE的临床特征

HEHE多见于成年人，女性多于男性，男女比例约2∶3，一般无潜在慢性肝病病史。该病起病隐匿，临床表现多种多样，多数情况下偶然发现，22%～25%的患者无症状。在有症状的患者中，临床表现常为非特异性，包括腹胀、腹痛、黄疸和体质量减轻等，亦可出现复杂的临床表现，如Budd-Chiari综合征、门静脉高压症和肝功能衰竭等，此可能与该病的弥漫性和双叶型生长有关[3，4]。少数患者可因肿瘤破裂出血而出现急腹症，通常认为与快速扩张、中心坏死、肿瘤静脉侵犯、腹部创伤和膈肌压力升高有关[5]。HEHE的实验室检查无明显特点，部分患者可伴有血清碱性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高[4]。极少数患者血清甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原(CA199)及癌胚抗原(CEA)可轻度升高。HEHE生长缓慢，其恶性程度比肝脏血管肉瘤低，肝外转移发生率为27%～45%，最常见转移部位为肺(87%)[5]，其次为淋巴结(15.8%)和骨(9%)等。

HEHE发病原因尚不明确，可能与口服避孕药、孕激素失调、病毒性肝炎、肝损伤等有关[6]。但日本对一组34例HEHE病例进行分析并未发现其与口服避孕药物有关[7]。因此该病是否与口服避孕药有关仍有待进一步研究。另有研究认为其与巴尔通氏体感染有关，致病菌侵入血管内皮，长期的炎症刺激促进内皮增生导致HEHE发生[8]。

2 HEHE的影像学特点

HEHE术前诊断主要依靠影像学检查结果。主要的影像检查方法有二维彩超、超声造影(CUES)、CT及MRI。HEHE一般分为三种亚型：孤立性结节、多灶性结节、弥漫性结节。以肝右叶多见，国内外报道的病例中，其多数分布于肝脏周围及紧邻肝包膜下生长。有学者[9]将HEHE生长方式归纳为三种：①结节性生长：病灶呈结节状或类圆形，形态较规则；②匍匐性：生长病灶沿肝包膜下生长，其形态不规则，呈团块状或不规则状；③混合性生长：同时具有以上两种生长方式。其中匍匐性生长是HEHE较有特征性的生长方式。若肝脏内出现匍匐性生长方式的病灶，应高度怀疑HEHE。

2.1 HEHE的超声特点 单发结节少见，一般以多发结节为主，二维超声多表现为低回声，但亦可表现等回声或高回声[10]，其回声无特异性表现。CDFI 上可有多种表现，可表现为无彩色血流信号，亦可测及周边或内部彩色血流信号；可测及动脉血流，亦可测及静脉血流[11]。近几年，CUES是诊断HEHE的一种影像学方法。其表现为大部分病灶在动脉期呈明显环状强化，部分表现为整个病灶于动脉期不均匀强化，门脉期及延迟期回声稍减低[10]。

2.2 HEHE的CT特点 CT平扫常为低密度，密度可均匀或不均匀，不均匀者周围可有环形低密度，中间可见更低密度，呈“晕征”。弥漫性HEHE可累及部分或全肝区域，部分病变融合呈条状，呈“条纹状”。HEHE钙化少见，文献报道约20% 的患者可出现钙化[5]。在增强扫描中，其强化方式特征随不同的血液供应模式而出现变化。有文献[9]将HEHE强化方式归纳为4种：轻度不规则的均匀增强；动脉期环状强化，中央不强化，门静脉期或延迟期病灶无渐进性强化(“黑色靶征”)；动脉期病灶中央部分的结节状强化，周围未见明显强化，门脉期或延迟期周围均可见轻度强化(“白色目标征”)；动脉期的外周结节性强化，门静脉或延迟期进一步强化，呈向心性，但其强化方式低于肝脏。而“黑色靶征”及“白色目标征”被认为是HEHE较常见的强化方式。

2.3 HEHE的 MRI特点 HEHE MRI表现为T1WI呈低信号，T2WI中间显著高信号，周边见稍高信号。DWI可见环形高信号，呈“靶征”，这是由于肿瘤内增生结缔组织及胶原变性结缔组织交错排列导致水分子受限。多数HEHE位于外周或肝包膜下，且常可见“包膜皱缩征”。目前包膜皱缩征有两种病理机制，一种可能是由局灶性纤维化重塑，牵拉正常的肝组织，导致肝包膜皱缩；另一种可能是由肿瘤的中心供血不足，出现缺血坏死，导致肿瘤塌陷牵拉周围的组织[12]。另有文献报道，“棒棒糖征”为HEHE特异性的影像学表现。此征象的病理学基础为肝静脉、门静脉及分支被肿瘤细胞浸润并包绕，从而使血管狭窄闭塞[12]。 因此“棒棒糖征”是血管受侵的晚期表现。HEHE在MRI上的强化方式与CT类似。

虽然HEHE罕见，但其仍具有某些典型的影像特征。这些特征包括病灶位于肝包膜下，“条纹状征”、“黑靶征”、“白色目标征”、“包膜皱缩征”、“棒棒糖征”等，尤其是“棒棒糖征”及“包膜皱缩征”是重要的CT/MRI表现。

3 HEHE的病理学特点

3.1 大体观 HEHE常为多发，多累及肝的左右叶，切面呈灰白或灰褐色，质地中等，可发生囊性变、硬化和偶发钙化，偶尔可伴发肝细胞增生结节和血管瘤。亦有文献报道其可合并肝癌[13]。

3.2 细胞学及组织学 HEHE的细胞学特征包括具有中等至大量的上皮样细胞。细胞核表现出核沟的多形性。多数病例存在核内假性包涵体和胞质内腔，偶尔细胞核被压缩，形成印戒状。其组织学特征是由排列在巢和索中的内皮细胞构成，亦可存在纺锤形细胞。肿瘤细胞异型性不明显，约1/3病例具有异型性。有研究表明具有细胞异型性的病变更具侵袭性,其表现为明显的细胞核异型性、分裂活性>1/10 Hpf、细胞呈梭形、有坏死。肿瘤周围的细胞多于中心。肿瘤边缘常呈浸润性生长，肿瘤细胞沿窦内延伸且常沿中央静脉和门静脉生长。

3.3 分子学 分子研究可明确诊断HEHE。WWTR1-CAMTA 1融合蛋白被发现可与肝上皮样血管瘤和肝上皮样血管肉瘤等其他形态相似的肿瘤相鉴别，其是由于WWTR1在3q25.1上与CATA 1在1p36.23上有新的融合基因[14]。最近研究发现30岁左右的HEHE患者发生YAP1 基因重排在转录因子E3(TFE3)形成YAP1-TFE3 基因融合[15]。因此，WWTR1-CAMTA 1融合蛋白与YAP1-TFE3 融合基因可用于HEHE诊断。

3.4 免疫组化 免疫组化是HEHE诊断的金标准。其免疫组化肿瘤细胞表达包括Fli-1、CD31、CD34、CD10、Vimentin、FⅧ-RAg等内皮标记物[16]。Fli-1是一种在内皮细胞中表达的转录因子，有助于鉴定HEHE的血管性质。CD34在90%以上的血管肿瘤中表达，但对HEHE相对敏感并不特异。相反，CD31是一种更特异的血管肿瘤标记。CD10的敏感性为78%，特异性为70%。Vimentin在HEHE患者中常表现为强阳性[3]。FⅧ-RAg在鉴别原发性肝上皮性肿瘤和肝转移性肿瘤中起重要作用。因此，Fli-1、CD31、CD10、Vimentin及FⅧ-RAg可用于对HEHE的鉴定。

4 HEHE的鉴别诊断

4.1 肝转移瘤 HEHE表现为多发结节时，易被误诊为肝转移瘤。在影像学上，肝转移瘤表现为多发结节，其强化方式可多样，但最常见的为环状强化，较少出现延迟强化。对于有明确病史，或癌胚抗原明显增高时，应首先考虑转移瘤。对于无明确病史，强化与HEHE表现相似时，首先观察其是否有HEHE的典型影像学表现，则优先考虑HEHE。若无，则需通过病理来鉴别诊断。病理检查胃肠道转移的印戒细胞癌胞质内可见小空泡，但其异型性较明显，是一个恶性程度高的病变。因此通过病理易鉴别出来。

4.2 肝胆管细胞癌 肝内胆管细胞癌以50岁以上男性多见，部分患者CA199呈显著增高。CT平扫低密度，边界欠清，MRI T1WI常为低信号，T2WI呈高信号，增强病灶边缘常呈轻至中度环状强化，常呈“慢进慢出”表现。其也可有包膜皱缩征。但病灶邻近肝内胆管常见胆管扩张，而HEHE不伴肝内胆管扩张。

4.3 肝血管肉瘤 血管肉瘤多见于老年男性，是最常见的肝脏肉瘤，侵袭性极强，其为恶性上皮细胞浸润性生长，含有丰富的血管吻合支。肝血管肉瘤在CT/MRI平扫密度、信号不均匀，常伴有出血、坏死、纤维化，增强后动脉期可见斑片状不规则明显强化，门脉期及静脉期病灶进一步强化，但不能完全充填整个病灶。其强化程度低于血管但高于肝脏。有时病灶周围可见迂曲肿瘤血管影。而HEHE一般强化程度低于肝脏，病灶周围血管影少见。临床表现亦有助于二者鉴别，多数血管肉瘤临床症状明显，肝损害严重，且可伴有血液系统问题。

4.4 肝脏婴儿血管内皮瘤(HIHE) HEHE还应与HIHE鉴别。二者发病年龄不同，临床和病理特征亦不同。HIHE为富血供肿瘤，在影像学上，其强化方式与肝海绵状血管瘤类似，无特异性表现。但HIHE是婴儿(<3岁)组中最常见的肝脏肿瘤，几乎总在出生后的前6个月内被诊断出来。HIHE在女性中更常见，且呈现出症状性肝脾肿大，有15%患者出现充血性心力衰竭，20%～40%患者可出现瘤内动静脉分流和皮肤血管瘤。HIHE似乎是一种组织学良性肿瘤，由于其心脏衰竭等并发症可能导致预后不良。HEHE和HIHE(被诊断出来的成人患者)之间的鉴别很重要，因为后者不会转移。若HIHE患者同时存在于脾脏，肺和骨等不同器官中的几种病变应视为单独病变。

5 HEHE的治疗

鉴于HEHE仍是一种罕见的恶性肿瘤，目前尚无被普遍接受的治疗方案。当前可采取的治疗措施包括手术切除、肝移植、放化疗、免疫调节剂治疗、经皮穿刺肝动脉化疗栓塞(TACE)等。

5.1 肝切除 有文献综述表明，肝切除可在仅限于单叶的病灶中发挥重要作用[4]。Grotz等[17]回顾性分析了1984～2007年在美国梅奥诊所接受治疗的30例HEHE患者，其中19例接受了肝切除手术，术后5年存活率为86%。其认为肝切除是诸多HEHE患者的手术选择，无论病灶是否为双叶分布，只要能切除肝脏疾病，均首选肝切除。Yousaf等[18]报道进行根治性切除的HEHE患者5 年存活率可达到55%。

5.2 肝移植 肝切除不适用于所有的HEHE患者，对于不能行肝切除患者，肝移植是重要的治疗选择。国内肝移植治疗HEHE的经验不多，文献仅报道了7例[19～22]，天津市第一中心医院1例，中山大学附属第一医院2例，北京武警总医院1例，浙江大学附属第一医院1例，上海复旦大学附属华山医院2例，其中4例随访8个月至两年余，术后未出现复发，余3例术后复发，复发最短时间为19 d即出现肿瘤广泛浸润肠管、肠系膜[23]。而国外数个多中心研究报道对肝移植治疗HEHE 的临床效果均持肯定态度[17，23～25]。美国器官资源共享网络(UNOS)报道了110例经肝移植手术的HEHE患者，术后5年存活率分别达68%、64%。Nudo等[23]回顾了加拿大8个中心移植的11 例HEHE 行肝移植治疗病例，术后5 年存活率82%，复发率36.4%。Lerut等[25]于2007年对欧洲肝移植注册中心59 例经过肝移植治疗的HEHE 患者，其术后5、10年存活率分别为83%、72%。Grotz 等[17]回顾性分析了30 例HEHE 患者中11例接受了肝移植手术，其5年存活率为73%。该组中37%患者术前已发生转移，但与未发生转移的患者相比，总存活时间差异无统计学意义。因此其认为转移的存在不应用于排除肝切除和肝转移手术治疗的患者。但移植术后仍有部分患者会复发。因此移植术后应进行积极辅助治疗，如化疗或免疫抑制剂治疗。张全保等[21]认为移植术后，每3个月1次腹部彩超或半年1次胸部、腹部CT有助于早期发现复发及转移。为了患者术后能长期存活，部分学者认为对于移植术后出现复发和转移应进行积极治疗[25]。目前国际尚未出现肝移植术后预防复发的标准方案。借鉴肝癌行肝移植术后预防复发的模式，进行预防性化疗或TACE 治疗，或给予抗血管生成药物治疗可能对HEHE移植术后预防复发有效[21]。

5.3 其他 有节律地服用环磷酰胺已被认为是治疗转移性和非手术性HEHE的一种新的姑息疗法。据报道，索拉非尼因其双重抗肿瘤活性而可能比其他抗血管生成药物具有优势。亦有文献认为沙利度胺是治疗转移性和不可手术性肝动脉栓塞的首选药物[26]。李建军等[27]认为肝动脉栓塞(TAE)联合微波消融(MWA)治疗HEHE有较好的治疗效果。以上治疗方法被认为适用于无法行肝切除或肝移植的病例中，若HEHE患者可行肝切除或肝移植，这两种手术方式仍是首选治疗方案。

6 HEHE的预后

HEHE是一类低度恶性肿瘤，其生物学行为介于肝上皮样血管瘤及肝上皮样血管肉瘤之间。其预后差异性较大，与病灶数目、大小、发生部位、有无浸润、是否发生转移、肿瘤细胞分化程度、治疗方案等均有关，但与其肝脏他恶性肿瘤相比，其预后较好。Grotz等[17]认为HEHE单个病灶≥10 cm或个数≥10个，会影响其生存率。个别报道无症状的HEHE患者不做任何治疗，患者病情稳定且长期存活，甚至病灶完全自行消失，但其仅为少数。Mehrabi等[4]认为，HEHE 如不采取任何治疗措施，其病死率超过50%。对于可行病灶切除或有条件行肝移植的患者应尽早手术。患者的个体差异对预后影响较大，其中部分患者表现为惰性临床过程，而部分患者则倾向于转移。值得注意的是有些患者即使出现肝外转移，仍能带瘤生存多年。因此有学者认为肝外器官及淋巴结受累并不影响HEHE患者生存[27]。

综上所述,HEHE为一种罕见肿瘤，具有不同的临床表现和自然病史。影像学可初步诊断，最终确诊还需依靠病理学检查。其治疗仍首选肝切除及肝移植，其他治疗方案可作为辅助治疗或以上两种方案没办法实施时的选择。