Cronkhite-Canada综合征1例临床病理分析

高汉青，韩 静，孙淑珍，马怡晖

郑州大学第一附属医院 1.病理科；2.消化内科，河南 郑州 450052

病例患者，女，46岁，2个月前无明显诱因出现味觉减退，经抗炎药物及中草药(具体不详)治疗11 d，效果欠佳，并出现毛发及指甲脱落、双手及面部皮肤发黑，伴食欲减退、全身乏力。又口服中草药(具体不详)1周，脱发减少，出现水样便，约10次/d，偶有腹痛。给予对症治疗后疗效果差，遂于当地职业病医院查“尿砷”164.8 μg/L，后给予二硫丙磺钠对症治疗，3 d后砷水降至正常水平(45 μg/L)后出院，但上述症状并未明显好转，遂来我院就诊。

体格检查：生命体征平稳，双手皮肤黑色素沉着，掌面及手指为著，头发脱落稀疏(见图1)。实验室检查： 血常规：WBC 9.7×109L-1，Hb 123 g/L，PLT 196×109L-1。粪常规：大便隐血免疫法阳性。尿常规：PH 5，白细胞 15.84 μl-1。血钙1.93 mmol/L，总蛋白55.2 g/L，白蛋白28.7 g/L。甲状腺功能、性激素六项、凝血功能未见异常。胃镜示：食管壁黏膜欠光滑，血管纹理紊乱；贲门未见明显异常；胃底至胃窦黏膜皱襞增粗、水肿，可见散在多发红色息肉样隆起；十二指肠球腔黏膜充血、点状糜烂；肠镜示：全结肠黏膜水肿，散在充血点，布满大小不等的红色息肉样突起(见图2)。病理示：胃体黏膜固有层增宽、水肿，部分腺体囊性扩张；结肠黏膜固有层水肿，局部出血，较多炎性细胞浸润，部分腺体囊性扩张。胃肠黏膜上皮未见明显异型性(见图3)。根据患者病史、临床表现和辅助检查，诊断为Cronkhite-Canada综合征(Cronkhite-Canada syndrome，CCS)。入院后给予激素、抗炎及营养支持等对症治疗，患者临床症状减轻后出院。

讨论CCS于1955年首次由 CRONKHITE和CANNADA两位学者报道[1]，目前全世界已报道400余例，其中超过75%的患者是日本人。研究[2]显示，基因异常、精神紧张、过度劳累、感染等均可能与之有关。但由于CCS较罕见，目前对其病因和发病机制尚未达成共识。有研究[3]发现，与正常胃肠道黏膜相比，CCS患者息肉中IgG4阳性细胞数显著增多，提示该病可能与免疫因素相关。

根据初发症状和体征，CCS分为5型：I型(腹泻型)、Ⅱ型(味觉减退型)、Ⅲ型(口腔干燥型)、Ⅳ型(腹部不适型)及V型(毛发脱落型)[4]。GOTO[1]发现，在日本以味觉减退为首发症状十分常见， 但国内报道味觉减退者不多，而本例患者首发味觉减退。本例患者在发现味觉减退后曾服用过中草药治疗，之后相继出现了色素沉着、毛发指甲脱落及水样腹泻，并经检测尿砷水平异常。患者并无砷相关的职业接触史，首发症状后仅间断服用2次中草药，不足20 d。而一些雄黄等含砷中草药能导致慢性药物性砷中毒，但由于对患者口服的具体中草药不详，所以我们仅怀疑为药物性砷中毒。文献[5]报道，单纯的药物性砷中毒患者临床也可以出现诸如皮肤损伤(表现为皮肤色素脱失或沉着，角化过度及疣状增生、角质增生，口腔、舌黏膜也可存在色素沉着)、消化道症状(恶心、腹胀、腹痛、腹泻 、营养不良)、神经系统损伤(头晕、头痛、乏力)等。就本例患者而言，砷中毒是引起一系列后续症状的病因还是治疗过程中伴发的药物性反应，在诊断初期存在疑惑。但由于该患者是在出现首发症味觉减退后服用的中草药，且在二硫丙磺钠对症治疗3 d，砷水平降至正常水平后，相关症状依然没有缓解，并又相继出现左侧指甲间断脱落，直到应用糖皮质激素后相关症状才有所缓解，这些提示，即便是药物性砷中毒也应该仅是CCS的伴发表现。因此，结合该患者的临床表现及内镜检查，最终诊断为CCS，砷中毒只是其发病过程中的并发现象，与病因无关。

图1 CCS患者外胚层改变 A：头顶部毛发稀疏；B：手掌色素沉着Fig 1 The change of ectodermal abnormalities in the CCS patient A: hair thinning; B: hyperpigmentation of palm

图2 胃肠镜检查：胃及结直肠黏膜多发息肉，胃体、胃窦部黏膜皱襞增粗、水肿 A：胃体；B：胃窦；C：升结肠；D：降结肠；E：乙状结肠；F：直肠Fig 2 Gastroenteroscopy: gastric and rectal mucosal were getting multiple polyps, while the mucosal folds of gastric body and antrum large were edematous A: gastric body; B: antrum; C: ascending colon; D: descending colon; E: sigmoid colon; F rectal

注：A:胃体(HE 40×)；B:胃体(HE 100×)；C:降结肠(HE 40×)；D:降结肠(HE 100×)图3 胃及肠黏膜组织病理学改变 A～B: 胃体黏膜固有层增宽、水肿，部分腺体囊性扩张；C～D: 降结肠黏膜固有层水肿，局部出血，较多炎细胞浸润，部分腺体囊性扩张

CCS患者临床可出现腹痛腹泻、恶心呕吐、厌食、体质量减轻、低蛋白血症、味觉障碍、外胚层异常三联征[毛发脱落、皮肤色素沉着、指(趾)甲萎缩脱落]，部分患者还存在电解质紊乱(最多见低钙血症)，偶有合并骨折。本例患者血清总蛋白、白蛋白及血钙水平均低于正常下限，较长期的慢性腹泻是导致患者营养不良和低蛋白血症的主要原因。消化内镜检查是发现CCS患者消化道黏膜病变的主要手段。CCS息肉可累及整个胃肠道，其中以结肠息肉最为常见，其次为胃、十二指肠及空回肠，而食管息肉较少见。大体观，息肉多表现为广基、无蒂，可为半球状、分叶状、珊瑚状、草莓状及不规则状，数量从数十到数百不等，弥漫分布于整个胃肠道，直径从数毫米到数厘米不等；息肉表面充血、水肿，可有糜烂、溃疡和出血；息肉间黏膜可正常也可异常，异常主要表现为黏膜充血、水肿、粗糙。少数患者内镜下也可无息肉样表现，仅表现为黏膜马赛克样充血斑。本例患者胃及全结肠多发散在息肉样隆起，同时息肉间黏膜充血、水肿、点状糜烂。显微镜下观察，不同部位的CCS息肉都表现出一些共同的特征，具有相对较特异的形态学表现，包括固有肌层水肿增宽、炎性细胞浸润、局部腺体囊性扩张、内充满含有蛋白质的液体或浓缩的黏液；即使在内镜下观察正常的黏膜，活检也多有异常表现，如出现水肿伴慢性炎症反应等。本例患者在胃及结肠均进行了黏膜活检，表现为较典型的CCS息肉组织学形态。有报道[6]称，CCS伴癌的风险有所提高，因为在组织学上已经发现了CCS息肉-腺瘤-腺癌的转化，同一例CCS患者的胃肠道中可能同时存在息肉、腺瘤和腺癌3种组织学成分。因此，对CCS患者进行内镜下的长期监测至关重要[7]。

CCS治疗包括应用激素、免疫抑制剂和对症营养支持等。但由于容易出现激素使用的不规范以及患者对激素使用的不配合，使得CCS易复发，预后常不良。有文献[8-9]报道，CCS患者活动期最佳的激素口服剂量为30～49 mg/d，建议对CCS患者进行长期的内镜下监测，激素的使用应随着内镜下息肉的缓解缓慢减量。本例患者在接受较为规范的糖皮质激素、抗炎治疗后症状缓解出院，电话随访至今未发现症状加重。

总之，CCS应结合患者的非遗传背景、成年后起病、临床表现、内镜下全消化道息肉及病理学检查综合诊断。

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