内镜黏膜下剥离术治疗早期结直肠癌的应用价值与安全性评估*

徐康，金海林，丁玺，童诚

（1.江苏省东台市人民医院 内镜中心，江苏 东台 224200；2.江苏省中医院 消化内镜中心，江苏 南京 210029）

近年来结直肠癌的发病率和死亡率均呈现上升趋势，与人们的不良饮食习惯密切相关。遗憾的是由于结直肠癌早期多无特异性症状，而大便性状、排便习惯的改变往往未能引起重视，大多数结直肠癌患者在明确诊断时已经是中晚期，甚至已发生转移，给手术治疗带来了一定的难度[1]。大部分早期结直肠癌则可获得良好预后，5年生存率超过90.00%[2]，部分可行内镜微创治疗获得根治。

内镜手术以其微创、术后并发症少的优势而在临床上广泛应用，在治疗结直肠早期病变中具有良好的效果。目前比较常用的有内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD），其原理均是通过黏膜下注射将黏膜下层和黏膜层分离，再将病变黏膜切除或者剥离[3]。本研究探讨ESD和EMR治疗结直肠早期病变的疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年5月-2016年5月江苏省东台市人民医院和江苏省中医院行电子结肠镜检查者，共2 327例，检出157例早癌患者，其中有138例在江苏省东台市人民医院和江苏省中医院治疗，经排除合并其他严重急慢性疾病、自身免疫缺陷性疾病、其他恶性肿瘤、全身感染及精神异常者，其中EMR方式组为63例，ESD组选取63例。EMR组中，男35例，女28例；年龄42～85岁，平均（52.94±10.32）岁；病变最大直径0.7～3.0 cm，平均直径（2.54±0.64）cm。ESD组中，男33例，女30例；年龄45～86岁，平均（53.36±11.20）岁；病变最大直径0.8～3.0 cm，平均直径（2.49±0.69）cm。所有患者经活组织检查确诊为早期结直肠癌；结肠镜检查为结直肠平坦或隆起病变者。两组患者一般资料进行比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治疗方法

1.2.1 EMR 将无菌生理盐水注入病灶基底部并抬举，完成黏膜下注射后使用圈套器切除。如病灶较大者使用透明帽法切除，在肠镜前端附加透明帽，进行负压吸引，再收紧圈套器切除病灶。术中出血量较大时采用氩离子凝固术处理创缘，或用钛夹夹闭。

1.2.2 ESD 经靛胭脂染色后，在边缘外侧0.5 cm处采用氩离子凝固术进行电凝标记。结肠病变者给予黏膜下注射配备好的溶液（靛胭脂5 ml+玻璃酸钠5 ml+肾上腺素1 ml+生理盐水100 ml），直肠病变者注射玻璃酸钠。沿着标记点外侧切开黏膜，使用IT刀剥离黏膜下层，直至完整剥离病灶，剥离过程要维持病灶的完全抬举并根据需要调整镜头方向，使病灶视野得到较好的暴露。出血点、裸露的小血管采用氩离子凝固术处理，穿孔处用钛夹夹闭。

1.3 相关指标定义

整块切除：病灶在内镜下被整块切除并获得单块标本。完全切除：整块切除标本的水平和垂直切缘均为阴性称为完全切除。手术时间：内镜黏膜下注射开始到切除病变为止的时间。出血：术中出血指术中需要止血治疗（如电凝或止血夹止血）的局部创面出血；术后出血指术后2周内需急诊留观、住院或干预处理（再次行结肠镜干预或血管造影栓塞或外科手术）的出血，多发生在术后48 h内。

1.4 随访

第1年每3个月对患者进行一次肠镜检查，对无复发患者进行每年1次连续随访，对复发患者按情况进行治疗，每3个月复查1次。共随访18个月，均完成随访。

1.5 炎性指标的检测方法

患者于治疗前后分别抽取空腹静脉血，采用免疫比浊法检测C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）。酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）。采用流式细胞仪检测免疫细胞CD3+和CD4+水平。

1.6 观察指标

比较两组患者手术时间、整块切除率、完全切除率、出血、穿孔和感染等并发症发生率、复发率等情况。比较两组患者术前术后CRP、TNF-α、IL-6及免疫细胞CD3+、CD4+水平变化。

1.7 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（±s）进行描述，计数资料以百分率描述。计量资料采用独立样本的t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05作为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组手术时间、整块切除率及完全切除率比较

如表2所示，EMR组病变直径≥2 cm的有17例，病变直径＜2 cm的46例，ESD组病变直径≥2 cm的有21例，病变直径＜2 cm的42例。在病变直径≥2 cm时，两组患者的手术时间均长于病变直径＜2 cm时，差异有统计学意义（P＜0.05）。在不同病变直径中，ESD组患者手术时间均长于EMR组，病变整块切除率和完全切除率均高于EMR组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在病变直径≥2 cm时，EMR组患者病变整块切除率和完全切除率均明显低于病变直径＜2 cm时，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组患者手术时间、整块切除率及完全切除率比较Table 2 Comparison of operation time，en bloc resection rate and complete resection rate between the two groups

2.2 两组术前及术后1周细胞因子水平比较

术前两组患者 CRP、TNF-α、IL-6及 CD3+、CD4+水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后1周ESD组患者CRP、TNF-α及IL-6水平低于EMR组患者，CD3+和CD4+水平高于EMR组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.3 两组并发症发生情况比较

EMR组术中有1例发生出血，ESD组术中有7例发生出血，术中出血发生率分别为1.59%和11.11%；EMR组术后无1例发生出血，ESD组术后有4例发生出血，术后出血发生率分别为0.00%和6.35%；EMR组有1例发生穿孔，ESD组有2例发生穿孔，穿孔发生率分别为1.59%和3.17%；两组均有2例发生感染，感染发生率分别为3.17%和3.17%；EMR组有1例发生吻合口瘘，ESD组无1例发生吻合口瘘，吻合口瘘发生率分别为1.59%和0.00%。两组患者感染、穿孔、吻合口瘘发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），但ESD组术中术后出血发生率高于EMR组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.4 两组患者复发率比较

随访第1年每3个月对患者进行一次肠镜检查，对无复发患者进行每年1次连续随访，对复发患者按情况进行治疗，毎3个月复查1次。共随访18个月，均完成随访，EMR组患者复发率为7.94%（5/63）例，ESD组患者复发率为1.59%（1/63）例，差异无统计学意义（χ2=2.80，P=0.094）。

表3 两组患者术前术后细胞因子水平比较 （±s）Table 3 Comparison of cytokine levels before and after operation between the two groups （±s）

CRP/（mg/L） TNF-α/（μg/L） IL-6/（μg/L）术前 术后1周 术前 术后1周 术前 术后1周EMR 组（n=63） 22.03±1.34 70.32±6.34 31.61±3.81 86.61±5.94 39.03±3.54 82.30±5.61 ESD 组（n=63） 21.98±1.32 45.61±5.39 31.75±3.69 56.43±5.06 38.98±3.60 55.46±5.42 t值 0.21 23.48 0.21 30.70 0.08 27.31 P值 0.417 0.000 0.417 0.000 0.469 0.000组别CD4+/%术前 术后1周 术前 术后1周EMR组（n=63） 0.50±0.08 0.52±0.08 0.40±0.07 0.41±0.08 ESD组（n=63） 0.49±0.07 0.62±0.06 0.42±0.08 0.54±0.09 t值 0.75 7.94 1.49 8.57 P值 0.228 0.000 0.069 0.000 CD3+/%组别

3 讨论

结直肠肿瘤是临床常见的消化道恶性肿瘤，其具体病因尚未得到确定，已有的研究认为结直肠肿瘤是一个多因素参与的病理过程[4]。对于结直肠早癌和癌前病变，传统的治疗方式首选外科手术治疗，但手术创伤大、术后并发症多、患者生存质量较差[5]。近年来内镜微创手术以其操作时间短、创伤小和恢复快等优点，得到了广泛地应用，给结直肠肿瘤的患者带来了福音。内镜下微创治疗结直肠早期病变常用的方法包括EMR和ESD，EMR和ESD可以将病变黏膜切除或者剥离，治疗方法安全、有效[6]。

EMR通过局部切除病变的黏膜，防止病灶扩大或转移，可获得大块组织标本以供病理检查，以便进一步确定病变深度和范围[7]。但有研究发现，EMR对于直径≥2 cm的病变整块切除效果并不好，需要进行内镜下分片黏膜切除（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR）[8]，EPMR可能会造成病灶残留或切除不全[9]。本研究中，采用EMR治疗的患者在病变直径≥2 cm时整块切除率和完全切除率均明显低于病变直径＜2 cm时，这一结果也充分证实了EMR对于直径≥2 cm的病变整块切除效果较差的观点[10]。

ESD是在EMR基础上发展起来的一项新技术，通过IT刀或Dual刀或Hook刀将病灶完整切除，一次性剥离病变黏膜，具有更深、更广的切除范围，一般不会造成病灶残留[11]。本研究结果也证实，采用ESD治疗的患者在不同病变直径中整块切除率和完全切除率均高于EMR治疗的患者，具有更好的切除效果。理论上而言，ESD的整块切除率和完全切除率均高，减少了病灶残留，术后复发率也应处于较低水平[12]。但本研究中采用ESD治疗者的复发率虽然在数值上略低于EMR者，但差异并无统计学意义，这可能与本研究样本量较少有关，在今后的临床工作中，可以加大样本量，进一步探讨两种术式对复发率的影响。

本研究中两组患者在处理病变直径≥2 cm时，手术时间均较病变直径＜2 cm时长，这一结果提示，结直肠癌病灶体积越大，内镜下手术操作越困难。但由于结直肠壁菲薄、皱襞多、走向变异大，导致ESD的操作难度大、对术者的技术要求高[13]。本研究中采用ESD治疗者在不同病变直径中手术时间均长于EMR治疗者，提示ESD的操作更繁琐、难度更大。

内镜下处理乙状结肠、直乙交界和横结肠部位病灶时比较困难，引起出血和穿孔的概率大[14]。本研究中采用ESD者术中出血率、迟发性出血率和总不良反应率均高于EMR者，这一结果提示，采用ESD治疗结直肠癌存在着较大的出血风险。因此，在术中应加强观察，并给予合理的止血处理[15]。吻合口瘘是结直肠癌手术后严重的并发症，也是引起死亡的常见原因。引起吻合口瘘的原因比较复杂，局部感染、张力过大和局部供血不良等均可导致吻合口瘘。EMR对于直径较大的病变整块切除效果较差，在吻合时易引起局部张力过高而发生吻合口瘘。但本研究中EMR治疗者吻合口瘘发生率虽然在数值上高于ESD治疗者，但两组吻合口瘘发生率差异无统计学意义，这可能与本研究样本量较少有关，在今后的临床工作中，可以加大样本量，进一步探讨两种术式吻合口瘘的发生风险。

本研究对两组患者的实验室指标如炎症指标、免疫指标进行对比，发现术后1周，两组患者的CRP、TNF-α、IL-6及CD3+和CD4+水平均较术前上升，这一结果提示，虽然内镜下手术属于微创手术，但仍不可避免的对患者的机体造成创伤，引起应激性炎症反应，造成机体免疫功能下降。其中采用ESD治疗的患者，炎症反应程度较EMR治疗的患者更加轻微，对机体免疫功能干扰更小，具有更大的临床优势。

综上所述，ESD治疗不同大小结直肠早期病变的疗效显著，术后复发率低，但出血率较EMR组高，应加强监测。

参 考 文 献：

[1]钟芸诗. 内镜治疗早期肠道肿瘤相关问题探讨[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2014, 3(1): 12-15.

[1]ZHONG Y S. Application of different endoscopic excisions in colorectal tumor treatment[J]. Chinese Journal of Colorectal Diseases: Electronic Edition, 2014, 3(1): 12-15. Chinese

[2]DESANTIS C E, LIN C C, MARIOTTO A B, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2014[J]. CA Cancer J Clin,2014, 64(4): 252-271.

[3]黄勤, 叶丽萍, 毛鑫礼, 等. 内镜黏膜下剥离术在结直肠侧向发育型肿瘤中的应用[J]. 中华消化内镜杂志, 2015, 32(7): 480-482.

[3]HUANG Q, YE L P, MAO X L, et al. The application of endoscopic submucosal dissection in colorectal lateral developmental tumors[J]. Chinese Journal of Digestive Endoscopy, 2015, 32(7):480-482. Chinese

[4]尚辉辉, 宋文先, 陈欣. 黏膜切除术治疗结直肠广基隆起性腺瘤性息肉98例临床研究[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2014,23(7): 789-791.

[4]SHANG H H, SONG W X, CHEN X. Effect of endoscopic mucosal resection in the treatment of colorectal sessile uplift adenomatous polyps in 98 cases[J]. Chinese Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2014, 23(7): 789-791. Chinese

[5]LUMACHI F, MAZZA F, DEL CONTE A, et al. Short-term survival of patients with lung metastases from colorectal and noncolorectal cancer who underwent pulmonary metastasectomy[J].Anticancer Research, 2015, 35(6): 3563-3566.

[6]戴金芬, 于红刚, 于皆平, 等. 内镜黏膜下剥离术在老年人结直肠病变中的治疗价值评价[J]. 中华消化内镜杂志, 2015, 32(3):145-148.

[6]DAI J F, YU H G, YU J P, et al. Endoscopic submucosal dissection for colorectal lesions in elderly patients[J]. Chinese Journal of Digestive Endoscopy, 2015, 32(3): 145-148. Chinese

[7]宋鹏, 吴联晖, 林国伟, 等. EMR、ESD联合EMR和单独ESD治疗结直肠隆起性病变的比较[J]. 结直肠肛门外科, 2015,21(S1): 38.

[7]SONG P, WU L H, LIN G W, et al. Comparison of EMR, ESD combined with EMR and individual ESD in the treatment of colorectal protuberant lesions[J]. Journal of Colorectal & Anal Surgery, 2015, 21(S1): 38. Chinese

[8]秦文政, 周平红, 李全林, 等. 内镜黏膜下剥离术治疗消化道囊肿的应用评价[J]. 中华胃肠外科杂志, 2014, 17(1): 71-73.

[8]QIN W Z, ZHOU P H, LI Q L, et al. Evaluation of the application of endoscopic submucosal dissction in gastrointestinal cysts[J].Chinese Journal of Gastroenterological Surgery, 2014, 17(1): 71-73. Chinese

[9]CHA J M, LEE J I, JOO K R, et al. Clinicopathological risk factors of early carcinoma in colorectal neoplasias according to Japanese and Western Criteria[J]. Hepatogastroenterology, 2015, 62(137):25-29.

[10]左学勇, 庄耘, 陈建平. 内镜下切除术治疗消化道早期癌研究进展[J]. 临床内科杂志, 2015, 32(2): 136-138.

[10]ZUO X Y, ZHUANG Y, CHEN J P. Progress of endoscopic resection in the treatment of early digestive tract cancer[J].Journal of Clinical Internal Medicine, 2015, 32(2): 136-138.Chinese

[11]何祎, 陆薇, 童珠红. 早期结直肠癌及癌前病变患者经内镜下黏膜切除术与黏膜剥离术治疗的疗效比较[J]. 中国内镜杂志,2016, 22(10): 66-69.

[11]HE Y, LU W, TONG Z H. Comparison of the effect of different surgical procedures in the early stage of colorectal cancer and early cancer patients[J]. China Journal of Endoscopy, 2016,22(10): 66-69. Chinese

[12]肖小珠, 侯一民, 朱未波. 内镜下黏膜切除术治疗结直肠无蒂息肉52例[J]. 中国中西医结合外科杂志, 2014, 20(3): 319-320.

[12]XIAO X Z, HOU Y M, ZHU W B, et al. Endoscopic mucosal resection for colorectal polyps in 52 cases[J]. Chinese Journal of Surgery of Integrated Traditional and Western Medicine, 2014,20(3): 319-320. Chinese

[13]陈榕, 章丽金. 内镜黏膜下剥离术治疗结直肠神经内分泌瘤效果观察[J]. 山东医药, 2014, 54(10): 68-70.

[13]CHEN R, ZHANG L J. Endoscopic submucosal dissection for the treatment of colorectal neuroendocrine tumor[J]. Shandong Medical Journal, 2014, 54(10): 68-70. Chinese

[14]姚礼庆, 钟芸诗, 齐志鹏. 内镜切除技术在结直肠肿瘤中的应用[J]. 中华胃肠外科杂志, 2015, 18(6): 536-539.

[14]YAO L Q, ZHONG Y S, QI Z P. Application of endoscopic resection for colorectal neoplasms[J]. Chinese Journal of Gastrointestinal Surgery, 2015, 18(6): 536-539. Chinese

[15]CUI G, QI H, GUNDERSEN M D, et al. Dynamics of the IL-33/ST2 network in the progression of human colorectal adenoma to sporadic colorectal cancer[J]. Cancer Immunology and Immunotherapy, 2015, 64(2): 181-190.