不同剂量普伐他汀联合氯吡格雷对脑血栓形成的疗效

莫 肇

湛江中心人民医院神经内科，广东 湛江 524000

脑血栓形成是脑动脉主干或皮质支动脉粥样硬化导致血管增厚、管腔狭窄、闭塞和血栓形成，引起脑局部血流减少或供血中断，脑组织缺血缺氧导致软化坏死，出现局灶性神经系统症状。因此，目前主要治疗方法是抗血小板聚集及稳定血管内斑块。临床使用最多的药物是他汀类调脂药(阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀)和噻嗯吡啶类衍生物氯吡格雷。本研究通过不同剂量的普伐他汀和氯吡格雷联用，对比其对脑血栓形成的疗效以及动脉粥样硬化指数(AI)的影响。

1 资料和方法

1.1一般资料选取湛江中心人民医院2017-06—2018-01治疗的脑血栓形成患者90例，均符合1995年第4届全国脑血管病学术会议修订的诊断标准。

1.1.1 入选标准：①根据头颅CT(图1A)、磁共振检查(图1B、C、D)确诊脑血栓形成；②年龄≤80岁；③近期未予抗凝治疗；④认知能力正常能配合治疗；⑤征得患者本人及(或)其监护人知情同意，并签署知情同意书。

1.1.2 排除标准：①脑栓塞患者；②有出血倾向；③肝肾功能不全；④恶性肿瘤、血液病、自身免疫性疾病、慢性结缔组织病；⑤甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症；⑥房颤患者。

图1 A：脑血栓形成患者的头颅CT，病灶呈相应血管供血区域的低密度影；B、C、D分别为脑血栓形成患者的头颅磁共振的T1像、T2像及DWI图像

1.2方法入组患者随机分为对照组、观察1组、观察2组。对照组30例，男13例，女17例，年龄48～72(67.8±2.17)岁。观察1组30例，男16例，女14例，年龄53～76(64.7±2.81)岁。观察2组30例，男19例，女11例，年龄55～77(61.7±3.52)岁。3组年龄、性别等差异无统计学意义(P>0.05)。患者入院后均实施降血糖、血压和调节水电解质紊乱等基础治疗，保证患者的身体状况能够满足临床治疗的相关标准。同时3组均予以氯吡格雷75 mg，qd。观察1组在对照组的基础上加用普伐他汀20 mg，qd；观察2组在对照组的基础上加用普伐他汀40 mg，qd，3组均治疗14 d。

1.3观察项目观察用药前、用药后14 d血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，计算动脉粥样硬化指数(AI)，公式为AI=(TC-HDL-C)/HDL-C。上述指标均在实验对象禁食12 h后，于晨间抽取肘静脉血2～3 mL测定。

1.4疗效标准治疗效果采用神经功能评分(NIHSS评分)进行评价，显效：NIHSS评分减少90%以上；有效：NIHSS评分减少为20%～90%；无效：NIHSS评分减少<20%甚至增加。

2 结果

2.1 3组治疗前后各项血脂指标及AI比较两观察组TC、LDL-C、AI治疗后均下降，其中观察2组下降最显著。观察1组和观察2组TG治疗后较前下降，但2组间无明显差别。3组治疗后HDL-C均无明显变化。见表1。

表1 3组治疗前后各项血脂指标及AI比较

注：同组治疗前后比较，*P<0.05，#P>0.05；治疗后与同期对照组比较，△P<0.05，□P<0.01

2.2 3组治疗前后NIHSS评分比较各组治疗前后NIHSS评分组内比较差异均有统计学意义(P<0.05)，但各组间比较差别无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 3组疗效比较各组间疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 3组治疗前后NIHSS评分比较

注：组内治疗前后比较，*P<0.05；治疗后与同期对照组比较，△P>0.05

表3 3组疗效比较 [n(%)]

注：与对照组比较，△P>0.05

2.4不良反应治疗期间出现腹胀不适3例(观察1组1例，观察2组2 例)，恶心1例(观察2组)，乏力l例(观察2组)，谷草转氨酶(AST)轻度升高1例(观察2组)，但均较轻，未处理。无谷丙转氨酶(ALT)升高，未见明显肝、肾损害和肌溶解，也未影响病人坚持治疗。

3 讨论

动物实验显示，他汀类药物具有调脂[1-5]、抗炎[6-7]、抗增生、抗迁移、抗血小板聚集和稳定粥样硬化斑块等作用[8-9]，且能有效防止脑血栓形成，有助于改善脑梗死患者的预后[10-13]。因此，他汀类药物常被目前的脂质代谢异常和动脉粥样硬化疾病的治疗指南推荐[14]。氯吡格雷抗血小板活性的机制是经肝脏细胞色素P450(CYP)氧化，主要是经CYP3A4和3A5关键酶活化，成为有活性的抗血小板物质。而多数他汀类药物(包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀)也是经CYP3A4关键酶代谢后成为有活性的抗血小板物质，因此，其与氯吡格雷可能存在配伍禁忌[15-16]。与氯吡格雷有相同代谢途径的他汀类药物可能削弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力[17]，且随着药物剂量的增加，削弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力进一步增强，导致氯吡格雷激活受阻，降低抗血小板活性。而普伐他汀为非CYP途径代谢的药物，因此，其与氯吡格雷联用的抗血小板作用较氯吡格雷与其他他汀类药物联用有优势。本研究中脑血栓形成患者应用普伐他汀联合氯吡格雷治疗14 d后降脂效果明显，TC、LDL-C、AI治疗后均下降。AI是国际医学界制定的一个衡量动脉硬化程度的指标，因此，动脉粥样硬化指数的降低，大大降低了再发脑卒中的风险[18-19]。由此可见，脑血栓形成患者应用普伐他汀联合氯吡格雷治疗，相比单用氯吡格雷能降低再发脑卒中的风险，这是毋庸置疑的[20-24]。从降低脑卒中再发风险的角度来看，选择每天40 mg的普伐他汀联合氯吡格雷治疗为佳。本研究脑血栓形成患者经短期(14 d)治疗，3组神经功能缺损评分均下降，各组治疗前后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，但各组间比较无明显差别。因此，普伐他汀联合氯吡格雷对脑血栓形成的疗效确切，但未能显示疗效与普伐他汀的剂量有关，可能与治疗时间较短、尚看不出神经功能缺损评分的改善与不同剂量普伐他汀相关。普伐他汀与氯吡格雷合用的长期疗效是否与普伐他汀的剂量相关，还有待进一步随访观察[20-24]。

普伐他汀降脂作用迅速[25-27]，对AI的影响明显[28]，脑血栓形成患者每天应用20 mg或40 mg的普伐他汀联合75 mg氯吡格雷治疗是可行的、安全的[29-32]，且每天40 mg的普伐他汀联合氯吡格雷治疗降脂效果更显著[33-34]，能有效降低AI。AI的升高直接预示着发生缺血性脑卒中的风险增大[35-36]。因此，40 mg的普伐他汀联合氯吡格雷能降低缺血性脑卒中再发风险[37]。

[1] 高好考，陈青，栾荣华，等.瑞舒伐他汀强化调脂对急性心肌梗死介入术后氧化应激和炎症的影响[J].临床医学研究与实践，2018，3(3)：8-9.

[2] CHUKANOVA E I，CHUKANOVA A S，MAMAEVA H I.Cerebral venous thrombosis[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2016，116(10)：4-10.doi：10.17116/jnevro20161161014-10.

[3] 刘丹青，杜瑞雪，王庆军，等.动态增强磁共振成像对瑞舒伐他汀治疗颈动脉粥样硬化斑块的早期疗效评价[J].中华老年心脑血管病杂志，2018，20(2)：126-129.

[4] ZUURBIER S M，HILTUNEN S，TATLISUMAK T，et al.Admission Hyperglycemia and Clinical Outcome in Cerebral Venous Thrombosis[J].Stroke，2016，47(2)：390-396.doi：10.1161/STROKEAHA.115.011177.

[5] 陈亚丽，刘红霞，王娟，等.替米沙坦联合瑞舒伐他汀对老年高血压患者脑白质损害的影响[J].中华老年心脑血管病杂志，2018，20(2)：145-148.

[6] YANG S，LI R，CHEN X N，et al.Acute Cerebral Thro-mbosis Following Ovarian Hyperstimulation Syndrome：A Case Report[J].Chin Med J (Engl)，2015，128(24)：3 383-3 834.doi：10.4103/0366-6999.171467.

[7] 张燕，陈雨虹，梅晓冬.普伐他汀对烟熏大鼠肺部急性炎症抑制作用的初步研究[J].安徽医科大学学报，2017，52(6)：802-805.

[8] KORATHANAKHUN P，PETPICHETCHIAN W，SA-THIRAPANYA P，et al.Cerebral venous thrombosis：comparing characteristics of infective and non-infective aetiologies：a 12-year retrospective study[J].Postgrad Med J，2015，91(1 082)：670-4.doi：10.1136/postgradmedj-2015-133592.

[9] 华扬，郑宇，凌晨，段春，等.动脉粥样硬化危险因素与颈动脉狭窄和缺血性卒中的相关性[J].中国脑血管病杂志，2004，1(2)：69-72.

[10] COUTINHO J M.Cerebral venous thrombosis[J].J Thromb Haemost，2015，13 Suppl 1：S238-244.doi：10.1111/jth.12945.

[11] BONNEVILLE F.Imaging of cerebral venous thrombosis[J].Diagn Interv Imaging，2014，95(12)：1 145-1 150.doi：10.1016/j.diii.2014.10.006.

[12] 孙鼎明，张志瑶.他汀类药物作用机制及其在卒中防治中的应用[J].国际脑血管病杂志，2007，15(10)：757-761.

[13] WEI L，LIU Y，HUANG Y.Cerebral venous thrombo-sis in an adult patient with nephrotic syndrome[J].Chin Med J (Engl)，2014，127(18)：3 354-3 355.PubMed PMID：25266541.

[14] 肖素芹，谢遵伟.不同剂量普伐他汀治疗急性脑梗死的疗效和安全性研究[J].中国药物应用与监测，2009，6(3)：135-137.

[15] QI X F，FENG T J，YANG P，et al.Role of inflammatory parameters in the susceptibility of cerebral thrombosis[J].Genet Mol Res，2014，13(3)：6 350-6 355.doi：10.4238/2014.

[16] BUSHNELL C，SAPOSNIK G.Evaluation and management of cerebral venous thrombosis[J].Continuum (Minneap Minn)，2014，20(2 Cerebrovascular Disease)：335-351.doi：10.1212/01.CON.0000446105.67173.a8.

[17] 张克.他汀类药物对氯吡格雷抗血小板作用影响的Meta分析[D].济南：山东大学，2013.

[18] 辛藏玲，宁东艳，吕娥.氯吡格雷联合普伐他汀治疗不稳定型心绞痛疗效观察[J].中国医疗前沿，2007，1(2)：63-64.

[19] GULATI D，STRBIAN D，SUNDARARAJAN S.Cerebral venous thrombosis：diagnosis and management[J].Stroke，2014，45(2)：e16-18.doi：10.1161/STROKEA-HA.113.003964.

[20] 韩雅玲，李成洋，李毅，等.冠状动脉支架术后阿托伐他汀或普伐他汀与氯吡格雷联合治疗的近期疗效比较——随机对照试验[J].解放军医学杂志，2008，33(8)：927-930.

[21] LOBO S，FERRO J M，BARINAGARREMENTERIA F，et al.ISCVT Investigators.Shunting in acute cerebral venous thrombosis：a systematic review[J].Cerebrovasc Dis，2014，37(1)：38-42.doi：10.1159/000356524.

[22] 刘璟瑜，贺攀峰，何辉，等.普伐他汀对T2DM并发高血压患者血清中炎症因子和血脂的影响[J].重庆医学，2018，47(4)：524-526.

[23] MARTINELLI I.Cerebral vein thrombosis[J].Thromb Res，2013，131 Suppl 1：S51-4.doi：10.1016/S0049-3848(13)70022-7.

[24] 路海平，蔡松，唐明明，等.老年非糖尿病患者应用小剂量普伐他汀的疗效及对糖代谢的影响[J].实用药物与临床，2017，20(9)：1 030-1 032.

[25] 陈绍梅.苯磺酸左旋氨氯地平联合普伐他汀治疗老年高血压合并血管病变的疗效分析[J].影像研究与医学应用，2017，1(7)：230-231.

[26] 孙丽.小剂量普伐他汀与非诺贝特联合应用治疗混合型高血脂症的临床疗效及安全性研究[J].医药前沿，2017，7(16)：60-61.

[27] 刘庆堂，张奇志，陈泽生.普伐他汀钠治疗高血压合并冠心病临床研究[J].中国实用医药，2017，12(13)：103-104.

[28] 陶蕾，纪立伟，王艳春.他汀类药物对动脉粥样硬化的疗效研究[J].中国现代医学杂志，2017，27(14)：93-98.

[29] 赵卓，吴学思，韩智红，等.不稳定性心绞痛患者住院早期应用不同剂量普伐他汀的临床研究[J].中华心血管病杂志，2005，33(1)：54-57.

[30] 李春辉，邢春生，李扬，等.不同剂量普伐他汀对高龄心血管患者血脂达标及安全性的影响[J].中国临床实用医学，2016，10(1)：66-67.

[31] 安素，张明.不同剂量普伐他汀对冠心病患者血脂与血清胱抑素C的影响及意义[J].海南医学院学报，2015，21(3)：362-365.

[32] 宁新惠，张新征，向小平.不同剂量普伐他汀对不稳定性心绞痛患者短期预后影响[J].中华内科杂志，2008，47(4)：320.

[33] 张洪淞，刘明远，韩梅，等.他汀类药物对氯吡格雷抗血小板作用的影响[J].心血管康复医学杂志，2015，24(5)：543-546.

[34] 韩雅玲，张子龙，李毅，等.冠状动脉支架术后阿托伐他汀或普伐他汀与氯吡格雷联合治疗的远期疗效比较：随机对照试验[J].中华医学杂志，2009，89(32)：2 240-2 244.

[35] 黄蕊，黄永，刘兴钊，等.血清ox-LDL、AIP水平与急性脑梗死患者颈动脉内膜中层厚度的关系[J].中国医药导报，2018，15(4)：61-64.

[36] 顾丽娟，张勤，李月华，等.养血清脑颗粒联合立普妥对动脉粥样硬化的影响[J].中风与神经疾病杂志，2018，35(1)：56-58.

[37] 王春雨，王小姗.新发缺血性脑卒中患者登记随访系统卒中再发风险评估[J].中国实用神经疾病杂志，2015，18(22)：1-3.