硫唑嘌呤治疗292例克罗恩病致肝损害分析

杨黄欢 ，陈浩田，曹倩*

（1．湖州师范学院附属第一医院，浙江 湖州313000；2．浙江大学医学院附属邵逸夫医院，浙江 杭州 310016）

硫唑嘌呤（AZA）是目前国内克罗恩病（CD）的主要治疗药物之一[1]。国外对硫唑嘌呤药物的不良反应、发生率及可能的机制等已经进行了深入研究，但对我国CD患者使用硫唑嘌呤（AZA）的现状目前尚缺乏探讨。因此作者进行了一项大样本回顾性研究，调查浙江大学医学院附属邵逸夫医院1994-2015年所有使用AZA的CD住院患者肝功能损害的发生情况、类型、预后等，旨在探讨我国CD患者硫唑嘌呤的使用情况，为临床更安全有效地应用硫唑嘌呤、避免肝损害提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集1994年12月-2015年9月浙江大学医学院附属邵逸夫医院收治并接受AZA治疗的CD患者292例。纳入标准：（1）根据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 （2012年 广州）》[2]明确诊断为 CD；（2）曾接受硫唑嘌呤治疗；（3）临床资料完整。其中单纯小肠型CD 85例，单纯结肠型CD 69例，小肠结肠型CD 109例，上消化道累及29例；其中105例合并肛瘘。292例中，男154例，女 138 例，平均年龄（35．7±12．4）岁，平均体质量（50．3±9．2）kg。 硫唑嘌呤使用情况： 起始剂量 25～75mg/d，平均（48．1±10．1）mg/d；口服维持剂量：11 例25mg/d，136 例 50mg/d，41 例 75mg/d，83 例 100mg/d，11例125 mg/d，10例150mg/d。用药时间5天～96个月，平均（9．4±2．7）个月。

1.2 方法 临床资料通过门诊复诊或电话随访收集，随访时间2～3个月，每隔1个月复查肝功能。口服硫唑嘌呤的指导剂量一般在（1～1．25）mg/（kg·d），口服1-2次/d。收集并记录入选患者的年龄、性别、体质量、诊断，硫唑嘌呤用药时间、药量、肝损害发生时间、类型、表现、停药时间等住院及随访资料，并进行统计学分析，对出现肝损害患者的年龄构成情况，以及肝损害与早期用药剂量的相关性进行比较分析。药物性肝损害标准参考相关文献[3]。

1.3 统计学处理 使用SPSS15．0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以（±s）表示；计数资料以百分率表示，采用χ2检验。

2 结果

2.1 肝功能损害的一般情况 292例中28例出现肝功能损害，发生率9．59%。其中男15例，女13例，男女比1．15：1。单纯小肠型CD 8例，单纯结肠型CD 7例，小肠结肠型CD 11例，上消化道累及2例；合并肛瘘者 10 例。 年龄 14～77 岁，平均（37．6±11．8）岁。 硫唑嘌呤起始剂量（45．3±9．7）mg/d（25～75mg/d）；口服维持剂量：16 例 50mg/d，3 例 75mg/d，6例 100mg/d，2例 125mg/d，1例 150mg/d。

2.2 肝功能损害者年龄构成 分析28例肝功能损害患者中年龄构成，＞60岁患者的肝功能损害比例较其余各年龄段更高，差异具有统计学意义（P＜0．05）。 详见表1。

表1 服用AZA后出现肝功能损害的年龄构成情况[n（%）]

2.3 肝功能损害发生时间 本组292例，28例出现药物性肝功能损害，发生时间最短7天，最长18个月，平均（3．2±0．7）个月。 发生在 1～3 个月内 19例，占 67．86%；4～6 个月内 4 例，占 14．29%；7～12 个月内 3例，占 10．71%；＞1年出现肝损害 2例，占7．14%。根据用药剂量将肝功能损害患者分为中、高剂量组（75～150mg/d）和低剂量组（25～50mg/d）[4]，发现早期发生肝损害与药物剂量无关 （P＞0．05），详见表2。

表2 药物剂量与肝损害时间[n（%）]

2.4 肝功能损害的表现形式 用药后出现肝功能损害以转氨酶升高为最常见，胆红素异常少见，详见表3。

表3 肝损害临床表现形成及发生时间

2.5 肝功能损害致停药情况 因肝损害停药的患者达 12 例（4．11%），占发生肝损害者的 42．86%（12/28），其中因转氨酶升高停药 10 例（83．33%），因黄疸停药2例 （16．67%）。停药者平均用药时间为（3．4±0．8） 个月； 发生在用药 1 个月内停药 5 例

（41．67%），半年内停药 8 例（66．71%），用药 1 年后停药1例（8．32%）。使用硫唑嘌呤发生肝损害的总体预后良好，28例中无死亡病例。25例出现转氨酶升高者中4例在肝功能监测下继续治疗，7例改用6-巯基嘌呤后肝功能恢复正常，继续治疗。其余均在减量或加用护肝药物或停药后，肝功能水平恢复至正常范围。3例黄疸者，1例在减量及加用利胆退黄药物后胆红素水平恢复正常，2例予停药及加用退黄药物后胆红素水平恢复至正常范围。

3 讨论

本研究为目前国内最大样本量的硫唑嘌呤治疗克罗恩病致肝损害不良反应的分析报告，结果显示，肝功能损害28例，发生率9．59%，主要表现形式包括转氨酶升高与黄疸。肝功能损害在用药过程中的任何时间均可出现，但以早期 （1～3个月）为主，＞60岁患者更易出现，因肝功能损害停药的患者 12 例，占 4．11%。

AZA是治疗克罗恩病的一线用药，国外报道其不良反应发生率可达67．0%[6]，其中肝功能损害是常见且较严重的不良反应之一[7]，一般认为由其代谢产物6-巯基嘌呤在肝内蓄积引起肝细胞脂肪变[8]，或由 6-甲基-巯基嘌呤（6-MMP）浓度升高引起肝脏不良反应所致，而6-MMP浓度升高与巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性增强有关，同样与肝细胞损害有关[9]。国外文献显示，AZA致肝功能损害的累计发病率为3%，病死率0．39%，一般发生在用药11天～6年，多在用药后数月内发生[10]。本研究肝损害发生率9．59%高于文献报道，可能与国人药物代谢酶特殊性[11]及患者多伴有基础肝病如病毒性肝炎、脂肪性肝病等有关，有待进一步研究。本组肝功能损害发生时间平均（3．2±0．7）个月，肝功能异常发生水平与剂量无明显相关性，该现象可能与巯嘌呤甲基转移酶基因多态性有关[12]。相关研究表明，AZA致肝损害大多早发[10]，本组仍有7．14%发生在1年后，与国外报道一致[13]，提示临床医生应持续监测相关患者的肝功能水平，以便及时发现迟发的肝功能损害。

本研究部分患者在肝功能监测下继续治疗，部分改用6-巯基嘌呤后继续治疗，或加用护肝药物或减量后继续服用，有12例因不能耐受而停药，停药率42．86%，但停药后予相应治疗后均能恢复正常，无致死病例。上述结果说明治疗量AZA致肝损害大多为可逆性，且程度较轻，经停药或相应处理后可恢复[14]。3例黄疸患者根据总胆红素及直接胆红素升高，考虑与药物性肝内胆汁淤积有关，减量或停药后均恢复。

综上，硫唑嘌呤治疗克罗恩病后肝功能损害发生率及停药率较高，但程度较轻，需监测用药早期肝功能，同时肝损害与剂量无明显相关，对迟发性肝损害也应当引起重视。以黄疸为肝功能损害表现者相对少见，＞60岁更易出现继发性肝功能损害，需注意。临床宜根据基因多态性检测结果进行个体化用药，有助于减少肝功能损害不良反应的发生。