西格列汀对2型糖尿病肾病2期患者的影响

王媛媛，李惠莉，李元梅，应慧敏，田芳，成伯宁

（杭州市西溪医院，浙江 杭州 310023）

超过31%的2型糖尿病患者存在肾功能不全[1-2]。常用的口服降糖药如磺脲类、双胍类等主要通过肾脏代谢，因此并不适合糖尿病肾病患者[3]，糖尿病肾病主要采用胰岛素或非磺脲类促胰岛素分泌药物等治疗[1]。近期，有研究认为DPP-4抑制剂可以治疗2型糖尿病合并慢性肾脏疾病[3-4]，但《肠促胰素治疗药物临床应用的快速建议指南》[5]指出目前缺乏DPP-4抑制剂在慢性肾脏疾病患者中使用的证据，且目前并无有力的来自我国人群的循证医学证据。西格列汀是目前常用的DPP-4抑制剂之一，本研究评价西格列汀治疗我国2型糖尿病肾病2期患者的有效性和安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2012年4月-2016年5月323例被明确诊断为2型糖尿病肾病2期患者[肾小球滤过率（GFR）60～90（mL/min）×1．73m2]。排除标准：（1） 年龄＜18 岁；（2） 糖化血红蛋白（HbA1c）＜7．0%；（3） 西格列汀使用时间＜2 个月；（4）肾衰竭或需要肾透析治疗者；（5）贫血；（6）肝功能不全；（7）第12周无相关随访和化验检查（血糖和肾功能）。CKD分期采用2012年KDOQI标准[6]，GFR采用肾脏病膳食改良试验（MDRD）公式计算[7]，HbA1c采用HPLC法，使用D-10糖化血红蛋白测定仪测定；所有指血血糖均采用强生稳豪血糖仪测定；肾功能等血生化指标采用AV5421全自动生化分析仪测定。本研究患者均知情同意并经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 采用单用胰岛素或联合口服降糖药物（OADs）控制血糖，内分泌科医生根据患者全身情况决定胰岛素治疗方案。本院胰岛素均为皮下注射，起始剂量0．5U/kg，胰岛素治疗方案选择以下三种之一：（1）门冬胰岛素 30 针早、晚餐前；（2）精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液早、晚餐前；（3）门冬胰岛素针三餐前联合甘精胰岛素针睡前。本院口服降糖药物治疗方案采用以下三种之一：（1）西格列汀片 100mg，1 次/d；（2）二甲双胍片 0．5g，2 次/d；（3）阿卡波糖片50mg，3次/d。收集病例资料后按照是否使用西格列汀分为西格列汀组和对照组。如多次入院则以第1次入院治疗为准，记录12周内诊疗过程。门诊或出院后血糖调整方案：空腹静脉血糖（FPG）＜7．0mmol/L 或餐后 2 小时血糖（PPG）＜11．1mmol/L 或 HbA1c＞7．0%时，患者每周根据血糖监测可以自行增加2U；有以下情况时胰岛素减量10%～20%：（1）空腹血糖＜4．4mmol/L 或餐后 2 小时血糖＜5．5mmol/L；（2）存在低血糖风险。 采集两组以下资料：年龄、性别、体质量指数（BMI）、糖尿病病程、高血压病史、胰岛素剂量、药物使用情况，包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）、钙通道阻滞剂（CCB）和利尿剂、口服降糖药物（OADs）如二甲双胍、阿卡波糖。

1.3 观察指标 （1）两组治疗前和治疗12周后疗效和肾功能，包括HbA1c、胰岛素剂量、BMI、肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）；（2）倾向评分匹配后两组目标血糖（HbA1c≤7%）控制率[7]；（3）不良事件发生情况，包括低血糖（＜3．9mmol/L）（须病程和护理记录、出院小结中至少两处[7]同时记录）、采用连续肾脏替代疗法、发生恶心眩晕次数等。

1.4 统计学处理 采用倾向评分匹配法[8]减少偏倚。将患者一般资料中P＜0．2的因素作为自变量，根据是否使用西格列汀作为因变量纳入Logistic回归分析，计算得到每位患者的倾向评分。设定卡钳值为0．1，按照1：1的比例挑选倾向评分相近的患者进行配对。计算自变量匹配分数标化差来检测匹配效果。所有资料由SPSS 18．0统计软件进行数据分析，计量资料用 （±s）表示，并采用 t检验（正态分布）和非参数Mann-Whitney U检验（非正态分布），计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。

2 结果

2.1 一般情况 经排除后，共纳入202例研究对象，其中54例使用了西格列汀，148例未使用西格列汀。两组纳入匹配的指标包括：性别、年龄、胰岛素用量、BMI和HbA1c等，倾向评分匹配后共74例，每组37例。匹配倾向评分值标化差均＜0．1，显示匹配效果佳。与对照组相比，匹配前西格列汀组年龄和BMI值更大、男性更多，而胰岛素剂量和HbA1c 值更低（P＜0．05）。匹配后两组一般资料差异无统计学意义（P＞0．05），详见表1。

表1 倾向评分匹配前后两组一般资料比较

续表1

2.2 倾向评分匹配后两组治疗效果和肾功能 治疗前两组HbA1c、胰岛素用量、BMI、Cr和BUN差异无统计学意义（P＞0．05），治疗 12 周后，西格列汀组HbA1c低于对照组，胰岛素用量少于对照组，差异均有统计学意义（P＜0．05），详见表2。

表2 倾向评分匹配后两组治疗效果和肾功能比较

2.3 倾向评分匹配后两组不良事件 倾向评分匹配后血糖控制达标西格列汀组8例（21．6%），对照组 6 例（16．2%），差异无统计学意义（P＞0．05）。不良事件低血糖、连续肾脏替代疗法（CRRT）、恶心和眩晕的发生率比较差异无统计学意义（P＞0．05），详见表3。

表3 倾向评分匹配后两组不良事件比较[n（%）]

3 讨论

倾向性匹配评分法是目前解决回顾性研究中非随机化分组组间存在混杂偏倚的有力工具之一[8]，其基本原理是用一个倾向性评分值来表示多个协变量对结局的影响，然后在不同的对比组间根据倾向性评分值进行匹配，以达到对比组间协变量均衡的分布。通过倾向性评分匹配处理的组间研究对象，除了处理因素和结局观察指标分布不同外，使其他协变量达到均衡可比，相当于进行了“事后随机化”，使数据达到“接近随机分组”的效果。另一方面，倾向性匹配还需要设置匹配精度，即卡钳值为0．1，这样可使得两组间差异很大的研究对象不能全部得到匹配而进入分析，以达到“接近随机分组”的效果。按1：1匹配，这使得部分西格列汀组患者不能匹配到符合条件的非西格列汀患者，以上两方面因素是引起匹配后患者少于匹配前患者的原因。

糖尿病合并慢性肾脏疾病高达40%～50%若患者不能达到血糖控制的目标，则较难改善肾脏疾病。西格列汀是近年来常用的DPP-4抑制剂。它通过抑制DPP-4水解内源性胰高血糖素样肽（GLP-1）从而增加活化形式的GLP-1的血浆浓度，优化基础胰岛素滴定后的血糖波动，其调节血糖作用具有葡萄糖依赖性。正常进食后食物中碳水化合物和脂肪等物质刺激肠道释放GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽等来增强胰岛素的分泌，且餐后胰岛素的50%～70%需要GLP-1刺激胰岛素分泌。此外，GLP-1可减少胰高血糖素分泌，从而导致葡萄糖生成减少，抑制胃和十二指肠动力，胃排空延迟，增加饱腹感，同时抑制胰酶α细胞分泌胰高血糖素，从而改善胰岛素抵抗[9]、降低血糖水平和低血糖发生，而且不会导致体质量增加[10]。

本研究结果显示，联合西格列汀治疗12周后，和对照组比较，HbA1c水平显著降低 （P＜0．05），胰岛素剂量显著减少（P＜0．05），这与最近国外几项研究发现西格列汀能降低2型糖尿病合并慢性肾脏疾病者 HbA1c 一致[4，11]。 Strom 等[3]同样在肾移植术后新发糖尿病患者中发现西格列汀能增加胰岛素分泌、降低空腹和餐后血糖，并且不增加不良反应。

近年来，一些研究认为西格列汀能够延缓糖尿病肾病的发展，具有肾脏保护作用[12-13]，并可以安全地应用于中重度肾功能不全患者[4，11]。但本研究并未观察到西格列汀对2型糖尿病合并慢性肾脏疾病者具有肾脏保护作用，治疗12周后，西格列汀组与对照组Cr和BUN水平都无差异，但也并未影响肾功能。西格列汀主要经肾脏代谢，约80%以原形方式通过尿液排泄[14]，故还是需关注此药对肾功能的影响，以减少剂量行个体化治疗为宜。

一项回顾性研究发现，最新DPP-4抑制剂利格列汀可以改善2型糖尿病合并慢性肾功能不全患者血糖控制水平，而且不增加不良事件的发生[1]。本组西格列汀并不增加CRRT、低血压、恶心和眩晕等不良事件（P＞0．05），说明西格列汀具有很好的耐受性和安全性。

本研究的局限在于研究人群相对狭窄，只限于2型糖尿病合并慢性肾脏疾病的2期患者，今后需扩大人群范围作更广的研究。