一例青年女性心脏机械瓣膜置换术后脑梗死的用药分析

王玉珠 李静 吕迁洲 潘雯

摘 要 年轻女性突发脑梗死入院。既往行心脏机械瓣膜置换术后长期口服华法林4.5 mg/d抗凝治疗。因失语、右侧肢体无力入院，入院第2天INR高达5.48。患者由于失语无法提供发病前华法林用药情况和INR监测资料，使此次脑梗死诱因不甚明确。药师仔细询问家属病史，利用华法林剂量计算工具和基因型测定结果，仍认为脑梗死与抗凝不足有关，并大胆建议提高华法林剂量。出院后随访10个月，华法林剂量4.5～6.0 mg/d，INR在2.5～3.5。随访中患者回忆起发病前一个月自行把华法林剂量减低为3 mg/d，曾测定INR 2.04，并未达标，的确有抗凝不足；由于急诊回家后担心脑梗死加重自行增加华法林剂量，可解释INR一过性升高。

关键词 心脏机械瓣膜置换术后 脑梗死 华法林 抗凝不足

中图分类号：R743.34 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2018）19-0073-04

Analysis of the medication in a young woman with cerebral infarction after mechanical heart valve replacement

WANG Yuzhu*， LI Jing， LYU Qianzhou， PAN Wen**

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A young woman was admitted to the hospital for sudden cerebral infarction. Oral warfarin 4.5 mg/d was taken for long-term anticoagulation after mechanical heart valve replacement. Because of aphasia and weakness of the right limb， she was then admitted into the neurology ward in our hospital for further diagnose and treatment. On the second day of admission， the monitoring INR was up to 5.48. The patient could not tell the warfarin medication status and INR monitoring data due to aphasia， making the cause of cerebral infarction unclear. The pharmacist carefully asked her family member about her medical history， and still believed that her cerebral infarction was associated with insufficient anticoagulation by calculation of the warfarin dose and genotyping and boldly suggested increasing the warfarin dose. INR was at 2.5-3.5 after 10 months followup when the dose of oral warfarin was maintained at 4.5-6.0 mg/d. Meanwhile， the patient recalled during the follow-up that the warfarin dose was ever reduced to 3 mg/d and the monitoring INR was at 2.04 one month before the onset of cerebral infarction， which indicated that the anticoagulant dose was insufficient， and furthermore the warfarin dose was increase by herself after she came back home from emergency room because she worried that the risk of cerebral infarction would be aggravated， all of these might explained why the transient increase of INR occurred.

KEy WORDS postoperative cardiac valve replacement； cerebral infarction； warfarin； insufficient anticoagulant

1 病史摘要

一患者，女，25歲，身高158 cm，体重45 kg，体表面积1.41 m2。因骑车途中突发意识丧失摔倒在地被送入我院急诊。体格检查：血压120/75 mmHg，心率 75次/min，体温36.5 ℃，呼吸20次/min。呼之无应答，压眶反应存在，逃避反射存在。双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏。两肺呼吸音清晰，未闻啰音。腹平软，无压痛。查头颅CT未见明显异常。心电图：①窦性心动过缓；②V2-V5导联ST段抬高﹤1 mm，以J点抬高为主。肌酸激酶304 U/L，肌酸激酶MM亚型283 U/L，凝血酶原时间（PT）23.7 s，国际正常化比值（INR）1.7。急诊室留观6 h后，患者清醒，有自主活动，未搭理医生，自动离院。

2 d后，患者再次入急诊，家属诉患者右侧肢体无力伴言语不能3 d。体格检查：神清，失语，查体不能合作，双瞳孔等大正圆，直径3 mm，光敏，双眼可疑右侧凝视，未引出眼震。右侧鼻唇沟浅，伸舌不能合作。颈软，右侧肢体未见自主活动，左侧肢体肌力至少Ⅳ级，右侧巴氏征可疑阳性。查头颅CT示：左侧基底节区、颞顶叶脑梗死。PT/INR：30.7 s/2.78。心脏彩色多普勒超声检查：二尖瓣换瓣术后，人工机械二尖瓣未见明显异常。患者5年前因风湿性心脏病导致二尖瓣狭窄，行二尖瓣机械瓣膜置换术，术后长期口服华法林4.5 mg/d。2年前发生过肾梗死。有青霉素过敏史，否认食物过敏史。急诊诊断为脑梗死，风湿性心脏病二尖瓣瓣膜置换术后。药物给予20%甘露醇（125 ml，ivgtt，st）脱水降颅压、依达拉奉（30 mg，ivgtt，st）清除自由基、丹红注射液（40 ml，ivgtt，st）活血化瘀、兰索拉唑（30 mg，ivgtt，st）护胃治疗。2 d后，患者失语、右侧肢体无力较前无明显改善，为进一步诊治收入我院神经内科。

临床诊断：①脑梗死；②风湿性心脏病二尖瓣瓣膜置换术后（金属瓣）。

2 药物治疗与监护

入病房后积极查找脑梗死诱因。体格检查：意识模糊，不能对答，查体不合作。全身皮肤无黄染，无肝掌、蜘蛛痣；全身浅表淋巴结无肿大。头颅无畸形，巩膜无黄染、眼球无突出、瞳孔等大等圆、双侧瞳孔直径3 mm，对光反射灵敏，未引出眼震。右侧鼻唇沟稍浅，伸舌无法配合。颈软，四肢肌张力正常，右侧肢体未见自主活动，左侧肌力检查无法配合。病理征示，右侧巴氏征（+），左侧查体不配合。腱反射示，右侧腱反射（++），左侧腱反射查体不配合。实验室检查：血常规、尿常规及肝肾功能、血糖、甲状腺功能、肿瘤标志物、肝炎标志物、人类免疫缺陷病毒抗体、梅毒特异性抗体均未见异常。血脂检查：总胆固醇：5.18 mmol/L，甘油三酯：1.30 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.53 mmol/L，非高密度脂蛋白胆固醇4.12 mmol/L。免疫自身抗体：抗核抗体颗粒1∶320，类风湿因子19 IU/ml。头颅CTA检查：双侧颈动脉管壁少许粥样斑块，左侧大脑中动脉M1段轻中度狭窄。药物给予华法林（2.5 mg，po，qd）抗凝、20%甘露醇（125 ml，ivgtt，q8h）脱水降颅压、依达拉奉（30 mg，ivgtt，bid）清除自由基、舒血宁（20 ml，ivgtt，qd）活血化瘀、兰索拉唑（30 mg，ivgtt，qd）护胃、阿托伐他汀钙（20 mg，po，qn）调脂治疗。入院第2天监测INR 5.48，停用华法林，其余治疗同前。

入院第4天至13天，查体不合作，神志仍欠清，不能对答。入院第4天INR下降至2.32后，每日加用达肝素钠5 000 IU，ih，q12h抗凝治疗，同时再次启用华法林，剂量从1.25 mg/d逐渐增加到5.25 mg/d，10 d后INR未见达标（表1）。

入院第14天，患者病情平稳，神清，精神可，不能对答，查体不甚合作，右上肢未见明显活动，右下肢肌力Ⅳ级，右侧巴氏征（+），左侧肢体肌力Ⅴ级。凝血功能监测INR 1.80。予以出院，建议康复医院继续治疗，维持华法林5.25 mg，po，qd + 达肝素钠5 000 IU，ih，q12h抗凝治疗。待INR达到2.5时停用达肝素钠。

3 讨论

3.1 脑梗死的原因

患者起病较急，突发神经功能缺失体征，症状迅速达高峰，既往有心脏瓣膜手术史，头颅CT提示左侧大面积脑梗塞，考虑心源性栓塞可能性大。家属述患者术后一直服用华法林，每日4.5 mg，并知晓需要检查INR。发病第1天监测INR 1.7，第3天时监测INR 2.78，表明的确长期服用抗凝药物。但患者仍然发生脑梗死，其原因需进一步分析。

首先，排查是否存在其他疾病因素的影响。风湿免疫、脑血管畸形、脑部肿瘤、颅内感染等原因都可能引起青年人卒中。患者血常规、尿常规及肝肾功能、血糖、甲状腺功能、肿瘤标志物、肝炎标志物、人类免疫缺陷病毒抗体、梅毒特异性抗体、心电图及心脏彩色多普勒超声等检查均未见特征性的改变。又发现免疫自身抗体示：抗核抗体颗粒1∶320，类风湿因子19 IU/ml，其余均为阴性。由于缺乏其他相应的症状体征和实验检查结果，这两个指标阳性不足以证实患者此次脑梗死由免疫性疾病引起。周涌涛等[1]研究发现，青年女性脑梗死最常见危险因素是高血压、糖尿病、高脂血症（胆固醇≥5.17 mmol/L和（或）甘油三酯≥2.1 mmol/L）、烟雾病、卵圆孔未闭，同型半胱氨酸血症及血管炎。而该患者只有胆固醇略高，其他危险因素均不存在。因此仍旧考虑是心源性脑栓塞可能性大。

其次，患者虽然有抗凝治疗，但是药师怀疑抗凝剂量存在不足。其2年前曾患有肾梗死，肾动脉栓塞的栓子主要来源于心脏。患者既往因风湿性心脏病行机械瓣膜置换术，推测这次肾梗死发生可能也与华法林抗凝不充分有关。《美国胸科医师协会抗栓与血栓预防临床实践指南（ACCP-9）》推荐[2]，心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝强度范围应维持在INR 2.5～3.5。相比房颤等疾病（INR 2.0～3.0），要求更高。

入院3 d后重新启用华法林后却又久久不达标。药师试图用药学的理论和计算方法估算出该患者的华法林剂量。影响华法林剂量个体差异性的因素很多，主要有遗传因素、性别、年龄、体重、生活区域、饮食习惯以及药物的作用等方面，其中遗传因素是造成华法林维持剂量个体差异性的主要原因之一[3]。许多研究已经证实，CYP2C9，VKOORC1基因型是影响华法林剂量差异性的主要基因[4-6]。药师遂建议医师对患者进行华法林基因分子诊断分析，结果显示CYP2C9*1*1（强代谢型），CYP2C9*3（AA），VK1-1639（AG中敏型），VK1-1173（CT中敏型）。華法林商品Coumadin的说明书中给出了对CYP2C9和VKORC1-1639基因型患者的推荐剂量列表[7]，根据该病人的基因型，华法林治疗剂量推荐为5～7 mg/d。又根据文献[8]，VKORC1-1173CT型患者使用的华法林平均剂量为5 mg/d；再根据Gage等[9-10]研究的华法林药物基因计算公式，华法林日剂量（mg/d）= exp[0.975 1-0.323 8×VKORC1-1639G>A+0.431 7×体表面积-0.400 8×CYP2C9*3-0.007 45×年龄-0.206 6×CYP2C9*2+0.209×目标INR-0.253 8×胺碘酮+0.092 2×吸烟-0.090 1×非洲美国人+0.064 4×深静脉血栓/肺栓塞]（注：基因单核苷酸多态性不存在为0，杂合子为1，纯合子为2；种族为非洲美国人为1，其他为0），当患者抗凝强度达到INR 2.5～3.5时，华法林每日推荐剂量范围为4.85～5.94 mg/d。综上所述，该患者华法林日服用剂量4.5 mg稍显不足。另外，患者HAS-BLED出血风险评分为1分，属于低危组，因此对于抗凝强度可以更高。

由于患者不能對答，而家属长期不与患者同住，并不太清楚患者有无定期检查INR。患者第一次入急诊时INR只有1.7，第二次入急诊时为2.78，而入病房后INR达5.48，期间并未服用使华法林增效的药物。药师根据病人心理，怀疑患者在第一次急诊回家后因担心疾病进展，有过量服用华法林的行为。也可解释第二次入急诊时INR达标的情况。因此，药师建议出院后华法林剂量5.25 mg qd抗凝治疗。若INR仍未达标，剂量可增加到6 mg qd，并对患者及其家属进行抗凝宣教，让其充分认识和了解到华法林抗凝的重要性。

3.2 随访

患者出院2周后药师随访，华法林每日剂量在5.25～6 mg之间，最近一次INR为3.2。7个月后随访，患者神经功能恢复良好，生活部分自理；吞咽功能恢复，可正常饮食；语言功能也有所恢复，但回忆不清发病前事情。华法林每日剂量在4.5～5.25 mg之间，每月测量INR在2.5～3.5之间。10个月后随访，患者回忆脑梗死发病前1个月患者将华法林剂量自行减为3 mg qd，凝血功能监测INR 2.04，并未达标。并且在第二次入急诊前其父强调服用抗凝药物的重要性，有补服药物情况，具体多少量无法回忆清楚。这可解释入病房后INR有一过性增高。

4 小结与体会

心脏机械瓣膜置换术能够有效改善心脏功能，但患者术后需要长期进行抗凝治疗。目前只能使用华法林进行长期抗凝治疗，而不能用新型口服抗凝药替代[11]。华法林抗凝治疗的剂量存在个体差异性大和治疗窗窄的特点，若抗凝过度有出血风险，如消化道出血及颅内出血等[12-13]，可严重影响患者生活质量，甚至会危及生命。但抗凝不足亦可有严重后果，如肢体栓塞、脑梗死，可致患者瘫痪、言语不能等。临床往往惧怕出血的不良反应而忽视抗凝不足，因此，需要依据患者的情况，在抗血栓治疗过程中寻找到血栓栓塞和出血风险间的最佳平衡点，并加强依从性教育。并且，不能以某一次的INR来判断患者抗凝是否足量或过量，必须动态观察INR和确定华法林剂量，必要时测相关基因，评估给药剂量的适当性。

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