通络宁心汤防治蒽环类药物所致心脏毒性的临床疗效研究

孔嘉欣 李涛 冯肖卿 苏旭春 程玲 邓粤敏

蒽环类抗肿瘤药物包括阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素等, 目前已普遍应用于多种恶性肿瘤的治疗, 如血液系统恶性肿瘤、实体肿瘤等, 其抗瘤作用强, 疗效确切［1］。心脏毒性是蒽环类化疗药物常见不良反应之一, 呈进展性及不可逆性［2］。大多数患者在接受蒽环类药物化疗后, 会较快发生心肌损伤, 且＞50%患者在化疗后数年出现左心室功能降低［3］。目前预防蒽环类药物心脏毒性的策略主要是限制药物的总剂量及应用心脏保护剂, 但临床效果并不理想［4］。因此, 如何减轻蒽环类药物所致的心脏毒性成为临床急需解决的问题。祖国医学在治疗蒽环类药物所致心脏毒性方面有丰富的经验积累, 越来越受到临床重视［5］。本研究应用通络宁心汤防治蒽环类药物所致心脏毒性取得较好的疗效, 结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年10月～2017年9月在本院中西医结合科进行化疗的恶性肿瘤患者80例进行研究, 所有患者均经病理组织学及细胞学确诊为乳腺癌或恶性淋巴瘤患者, 其中男32例, 女48例, 平均年龄(59.78±11.38)岁。将患者随机均分为治疗组和对照组, 各40例。纳入标准［6］：①患者均无心脏病、高血压及糖尿病史；②未接受过蒽环类药物治疗和纵隔放射治疗；③化疗前心肌酶和心电图正常；④预期生存期>6个月；⑤KPS评分>60分。排除标准［7］：①合并严重心、脑、肺、肾、血液原发性疾病者；②依从性差,不愿意及不能坚持治疗者。本研究得到患者签署知情同意书,并得到本院伦理委员会核准后进行。

1.2 方法 两组患者均采用蒽环类药物［表阿霉素或吡喃阿霉素(THP)］进行化疗方案, 乳腺癌主要采用环磷酰胺+表阿霉素/THP+氟尿嘧啶(CAF)、多西他赛+表阿霉素/THP+环磷酰胺(TAC)等方案, 恶性淋巴瘤主要采用环磷酰胺+表阿霉素/THP+长春地辛+泼尼松(CHOP)方案,连续化疗4个周期, 每3周1次。其中表阿霉素累积剂量≤900～1000 mg/m2, 吡喃阿霉素累积剂量≤400～500 mg/m2。

对照组在化疗的同时加用注射用磷酸肌酸钠(哈尔滨莱博通药业有限公司)1.0 g, 加入100 ml生理盐水中静脉滴注,1次/d, 连续治疗7 d, 共治疗4个化疗周期。

治疗组在化疗的同时加用通络宁心汤治疗, 中药组方：黄芪50 g、太子参15 g、麦冬15 g、五味子10 g、炙甘草10 g、白术10 g、丹参30 g、赤芍12 g、郁金12 g、葛根30 g、远志10 g、瓜蒌15 g, 200 ml/次, 2次/d, 连续治疗2周, 共治疗4个化疗周期。通络宁心汤由本院中药房提供中药饮片,经韩国DONG-WON自动煎药机煎煮, 每剂分2袋真空包装,200 ml/袋。

1.3 观察指标 两组患者化疗前后均行12导联心电图, 观察每个周期心电图改变的类型；并行超声心动图检查, 检查指标包括：LVEF、E/A及LVEDD；检测两组患者化疗前后血清cTnT、NO、SOD及GMP-140水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者化疗后心电图异常发生情况比较 化疗后,治疗组患者ST-T异常发生率为17.50%, QRS波群电压降低发生率为22.50%, 心律失常发生率为22.50%, 均明显低于对照组的65.00%、57.50%、47.50%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者化疗后心电图异常发生情况比较［n(%)］

2.2 两组患者化疗前后心功能各指标比较 化疗前, 两组患者的LVEF、LVEDD及E/A比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；化疗后, 两组患者的LVEF较化疗前降低, LVEDD较化疗前增大, 且治疗组LVEF降低幅度和LVEDD增大幅度均小于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。化疗后, 两组患者的E/A较化疗前有不同程度降低, 但治疗组的E/A明显大于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组患者化疗前后血清cTnT、NO、SOD及GMP-140水平比较 化疗前, 两组患者的血清cTnT、NO、SOD及GMP-140水平比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；化疗后, 两组患者的血清cTnT及SOD水平较化疗前均明显升高, NO、GMP-140水平较化疗前明显降低, 且治疗组血清cTnT升高幅度小于对照组, SOD水平升高幅度大于对照组, NO、GMP-140水平降低幅度均小于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表2 两组患者化疗前后心功能各指标比较( ±s)

表2 两组患者化疗前后心功能各指标比较( ±s)

注：与化疗前比较, aP＜0.05；与对照组比较, bP＜0.05

对照组 40 65.32±4.24 59.42±4.78a 41.38±1.92 48.19±3.62a 1.20±0.22 1.06±0.17a治疗组 40 65.72±4.27 62.37±4.82a b 41.35±2.56 42.79±2.24a b 1.23±0.19 1.19±0.18b t 0.420 2.748 0.059 8.023 0.653 3.321 P 0.675 0.007 0.953 0.000 0.516 0.001

表3 两组患者化疗前后血清cTnT、NO、SOD及CMP-140水平比较(±s)

表3 两组患者化疗前后血清cTnT、NO、SOD及CMP-140水平比较(±s)

注：与化疗前比较, aP＜0.05；与对照组比较, bP＜0.05

对照组 40 0.06±0.04 0.19±0.08a79.42±13.2164.18±11.23a64.98±2.4268.45±3.67a28.69±9.2122.54±8.51a治疗组 40 0.05±0.03 0.14±0.07a b80.39±12.8950.78±8.48a b65.28±3.7973.18±4.68a b29.35±8.7318.87±7.58a b t 1.265 2.975 0.332 6.022 0.422 5.030 0.329 2.037 P 0.210 0.004 0.740 0.000 0.674 0.000 0.743 0.045

3 讨论

蒽环类药物是一类重要的抗癌药物, 具有抗癌谱广、对乏氧细胞有效、临床疗效显著等优点, 是多种化疗方案的核心药物［8］。目前, 蒽环类药物所致心脏毒性的具体机制尚不十分清楚。蒽环类药物所致心脏毒性可分为急性、慢性和迟发性心脏毒性三类。急性心脏毒性表现为心内传导紊乱和心律失常, 极少数病例表现为心包炎和急性左心衰。慢性心脏毒性表现为左心室功能障碍, 最终导致心衰。迟发性心脏毒性表现为心衰、心肌病和心律失常等［9］。

既往研究认为, 蒽环类药物对心肌的损伤, 与其在体内形成大量自由基有关［10,11］。蒽环类药物螯合铁离子后, 触发含蒽环类药物-三价铁复合物的自由基, 使氧分子变为超氧离子和过氧化氢, 可导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤。同时, 蒽环类药物还能减低NO的活力, 增加心肌酶释放, 加重心肌膜的缺血。由于线粒体膜绑定的损害, 诱导凋亡, 提高线粒体细胞色素C释放等因素, 最终导致心肌细胞缺血缺氧, 引起心衰的发生［12］。冠状动脉血流量明显减少, 循环阻力增大, 血液粘度增加, 血流动力学将发生变化。GMP-140是一种富含半胱胺酸高度糖化的整合蛋白质, 主要分布在静止血小板α颗粒膜上, 当血小板活化时, GMP-140不仅表达在血小板膜上而且还分泌到血浆中。而与此同时, 心肌细胞外部5’-核苷酸酶的活性降低, 使氧自由基连锁反应的最终产物丙二醛(MDA)含量和cTnT释放均明显增加。

超氧化物歧化酶SOD是体内主要的自由基清除剂, 能维持体内自由基的动态平衡。当血清及心肌组织MDA表达水平上升, SOD表达水平下降, 抗氧化系统及氧化系统失去平衡, 会导致氧化损伤［13］。目前预防蒽环类药物心脏毒性的策略, 主要是限制蒽环类药物的总剂量及同时应用心脏保护剂, 但其各自的不良反应限制了药物的临床使用。蒽环类药物的心脏毒性临床主要表现为乏力、胸闷、呼吸困难、心悸、心慌等, 属中医“心悸”、“胸痹”等范畴。对其病因病机各中医经典有不同的记载。东汉张仲景认为胸阳不振、痰浊痹阻, 是其主要病机。我国中医药在治疗蒽环类药物所致心脏毒性方面有丰富的经验积累, 以炙甘草汤加味减轻心脏毒性损害, 其有益心气、振心阳、复血脉之作用［14,15］。生脉饮加减充分体现了中医辨证论治、标本兼治的治疗原则,减轻了阿霉素类药物的心脏毒性［16］。本研究应用通络宁心汤防治蒽环类药物所致心脏毒性, 本方重用黄芪为君药, 益气升阳；太子参、麦冬、五味子、炙甘草益气滋阴, 养心补肺；白术补气健脾；赤芍、丹参活血通络；郁金行气、祛瘀、解郁；葛根升阳、益阴；瓜蒌、远志涤痰宽胸、宁心安神。现代药理研究表明, 黄芪的有效活性成分黄芪多糖,具有抗自由基损伤作用, 能有效保护心血管, 太子参含有糖类、苷类等, 可对抗胶原ADP诱导血小板聚集和释放功能,改善血流, 预防血栓形成的作用, 有效改善慢性心衰, 五味子中的五味子乙素对心肌缺血再灌注有保护作用等［17］。本研究结果显示, 化疗后, 治疗组患者ST-T异常发生率为17.50%QRS波群电压降低发生率为22.50%, 心律失常发生率为22.50%, 均明显低于对照组的65.00%、57.50%、47.50%,差异有统计学意义(P＜0.05)。化疗后, 两组患者的LVEF较化疗前降低, LVEDD较化疗前增大, 且治疗组LVEF降低幅度和LVEDD增大幅度均小于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。化疗后, 两组患者的E/A较化疗前有不同程度降低, 但治疗组的E/A明显大于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。化疗后, 两组患者的血清cTnT及SOD水平较化疗前均明显升高, NO、GMP-140水平较化疗前明显降低, 且治疗组血清cTnT升高幅度小于对照组, SOD水平升高幅度大于对照组, NO、GMP-140水平降低幅度均小于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。由此表明, 通络宁心汤可通过抗氧化应激, 调整体内超氧化物岐化酶水平, 有效清除体内的自由基和氧化物, 达到保护心肌作用, 与相关研究结果基本一致［18］。

综上所述, 通络宁心汤可减少氧自由基的产生, 降低脂质过氧化产物含量, 从而改善患者心功能, 缓解蒽环类药物化疗所致心脏毒性。