血清YKL-40、FABP4水平与腹膜透析患者容量超负荷的关系

罗逊，刘曼婷，李世瑶，刘抗寒，陈莹

(湖南省人民医院，长沙410005)

透析是终末期肾病(ESRD)的重要治疗手段，包括血液透析和腹膜透析两种，由于腹膜透析操作方便、设备简单、对患者生活影响小等特点，逐渐成为患者的首选治疗方法[1]。据调查，我国约有65万肾衰竭患者需接受透析治疗，仅有不足10%的患者接受透析治疗，其中腹膜透析占比10%，在发达国家，这一比例约为40%，我国香港高达78%[2]。在腹膜透析治疗患者中，随着透析时间增加，肾功能继续恶化，腹膜功能降低，导致出现容量超负荷，进而引起营养不良、高血压、血脂代谢紊乱、充血性心力衰竭等[3]。脂肪酸结合蛋白(FABP)是影响能量代谢、参与炎症反应的重要因子，属于脂质结合蛋白超家族，其中脂肪细胞型和肝型被认为与肾组织损伤程度有关[4]。甲壳酶类似基因(CHI3L1)及其编码蛋白甲壳酶类似蛋白(YKL-40)被认为与组织炎症和内皮损伤相关，在2型糖尿病、类风湿性关节炎、恶性肿瘤中均表达升高[5]，其与容量负荷水平的研究鲜有报道。2013年6月～2017年12月，我们探讨FABP4和CHI3L1与患者容量超负荷间的关系，以期为腹膜透析患者的治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择本院肾内科收治的腹膜透析患者98例(腹膜透析组)，其中男55例、女43例，年龄32～78(55.7±7.3)岁，BMI为(23.53±4.25)kg/m2。纳入标准：①符合美国国家肾脏病基金会推荐的KDOQI指南[6]中的诊断标准；②腹膜透析治疗时间大于3个月；③精神正常、意识清醒，自愿参加。排除标准：①同时接受血液透析治疗；②近1个月内发生腹膜炎或其他机型感染；③严重心衰、心律失常、胃肠道病变、肝肾疾病、恶性肿瘤，或近期接受手术；④病历不完整，或不配合本研究者。另选45例肾功能正常成人为对照组，男25例、女20例，年龄(53.8±6.9)岁，BMI为(22.12±4.18)kg/m2，排除标准同上。两组年龄、性别、BMI比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审查通过，研究对象均自愿参加，并签署知情同意书。

1.2 容量负荷的检测 采用多频生物电阻抗(BIA)分析仪评估患者的容量状态，仪器购自韩国Biospace公司，测量人体细胞外液/总液体(ECW/TBW)值，正常范围为0.36～0.39，高于此范围为容量超负荷。测量前，排出腹腔透析液，排空大小便，嘱患者平卧休息10 min，并取下手机、手表、首饰等金属物品；测量时，上肢外旋，下肢打开与肩同宽，身体所有部位互不接触，用乙醇充分擦拭两手拇指、中指和下肢踝关节处，并将电极夹于上述部位；输入患者信息，等待仪器测量相关指标。依据检测结果将患者分为容量超负荷组(59例)和容量正常组(39例)。

1.3 生化指标检测 所有研究对象于入院次日清晨采集空腹静脉血标本，采用全自动分析仪测定血清白蛋白(Alb)、总蛋白(TP)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、血钙(Ca)、血磷(P)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)。另取5 mL血液标本，室温静置15 min，3 000 r/min离心10 min，分离血清保存于-20 ℃冰箱中备用。血清FABP4和YKL-40检测采用ELISA法，试剂盒购自美国R&D公司，严格按照说明书操作。

1.4 残余肾功能检测 收集患者24 h尿量并检测尿尿素和尿肌酐，计算肾尿素清除率，肾尿素清除率(mL/min)=(尿尿素/BUN)×24 h尿量/1 440，肾肌酐清除率(mL/min)=(尿肌酐/SCr)×24 h尿量/1 440，残余肾功能(RRF)=(肾尿素清除率+肾肌酐清除率)/2。

2 结果

2.1 腹膜透析组与对照组血生化指标比较 腹膜透析组与对照组血清TC分别为(4.85±1.22)、(4.82±1.18)mmol/L，两组比较，P>0.05。腹膜透析组与对照组血清Alb分别为(38.46±5.87)、(45.93±2.25)g/L，血清TP分别为(61.58±7.18)、(65.47±6.75)g/L，血清TG分别为(1.87±0.41)、(1.45±0.26)mmol/L，血清SCr分别为(852.37±195.46)、(75.25±14.27)μmol/L，血清BUN分别为(22.51±4.38)、(5.68±1.64)mmol/L，血清Ca分别为(2.49±0.26)、(2.34±0.39)mmol/L，血清P分别为(1.63±0.47)、(1.45±0.51)mmol/L，血清hs-CRP分别为(4.28±1.75)、(1.24±0.73)mg/L，ECW/TBW分别为0.39±0.03、0.36±0.02，血清FABP4分别为(147.80±39.24)、(8.07±2.52)ng/mL，血清YKL-40分别为(276.48±72.15)、(65.32±36.94)ng/mL，两组比较，P均<0.05。腹膜透析组透析时间为(16.58±9.32)个月，RRF为(1.67±1.19)mL/min。

2.2 不同容量负荷腹膜透析患者生化指标比较 容量超负荷组59例，容量正常组39例。容量超负荷组、容量正常组透析时间分别为(16.80±8.79)、(16.24±8.48)月，BMI分别为(23.94±3.12)、(23.16±2.96)kg/m2，血清TP分别为(61.88±6.63)、(61.12±6.91)g/L，血清TC分别为(4.99±0.95)、(4.64±1.06)mmol/L，血清SCr分别为(841.77±183.28)、(868.41±205.47)μmol/L，血清BUN分别为(22.37±4.07)、(22.72±4.16)mmol/L，血清Ca分别为(2.47±0.21)、(2.52±0.22)mmol/L，血清P分别为(1.67±0.44)、(1.57±0.43)mmol/L，ECW/TBW分别为0.40±0.01、0.36±0.02，两组比较，P均>0.05。容量超负荷组FABP4、YKL-40、年龄、TG、hs-CRP高于容量正常组(P均<0.05)，ALb、RRF低于容量正常组(P均<0.05)。见表1。

表1 容量正常组与容量超负荷组血生化指标比较±s)

2.3 容量负荷指标ECW/TBW与临床指标的相关性 ECW/TBW与FABP4、YKL-40呈显著正相关(r分别为0.422、0.395，P均<0.05)。此外，年龄、hs-CRP与ECW/TBW正相关(r分别为0.344、0.544，P均<0.05)，Alb、RRF与ECW/TBW负相关(r分别为-0.424、-0.367，P均<0.05)。

2.4 临床指标对容量负荷的影响分析 以应变量为临床负荷状态，赋值1=超负荷(容量超负荷组，59例)，0=正常负荷(容量正常组，39例)。自变量为2.3中呈现显著意义的6个指标(其中年龄指标对容量负荷的影响已为公认，故不再考虑纳入分析)。各自变量均转化成二分类变量，转化方法：求算各指标的两组总均值，赋值1≥其均值，0≤其均值。但RRF指标赋值相反(1≤其均值，0≥其均值)。回归过程采用后退法，以行自变量的选择剔除，α退出=0.05。结果Alb对于因变量的解释能力不足，被剔除。多因素Logistic回归分析显示，hs-CRP、RRF、FABP4及YKL-40是容量负荷的影响因素(P<0.05)，见表2。其中FABP4的OR最大(OR=2.248)，提示其对容量负荷的影响较大。

表2 影响容量负荷的Logistic回归结果分析

3 讨论

腹膜透析是一种有效的透析方法，利用腹膜的生物膜特性能较好地起到替代肾脏过滤血液的作用，操作简便且经济，自应用以来逐渐受到患者的青睐。然而腹膜透析患者水负荷显著高于血液透析患者，易出现容量超负荷状态。目前对于腹膜透析患者容量超负荷的发生，普遍认为与微炎症状态、氧化应激、血管内皮功能异常、透析不充分、脂质代谢异常等有关。长期容量超负荷引起内皮功能异常，导致血管收缩功能下降和动脉粥样硬化性病变，血管调节血压功能紊乱，血压升高导致心血管疾病发病率增加，增加患者死亡风险[7]。研究证实多频生物电阻抗法测得的ECW/TBW能准确反映体内水分分布情况，对慢性肾脏病及透析患者，体内液体总量增加且分布异常，导致ECW/TBW增加[8]。本研究结果显示腹膜透析患者ECW/TBW高于正常人，差异有统计学意义。腹膜透析患者对水、盐的摄入未采取严格控制，导致腹膜透析患者倾向于容量负荷增加，加之长期腹膜透析引起腹膜透过功能降低，残余肾功能下降，本研究结果显示容量超负荷患者RRF低于容量正常患者，差异有统计学意义。Cader等[9]研究发现，肾小球滤过率<2 mL/min的腹膜透析患者容量超负荷比例显著增加，表明残余肾功能对容量负荷的控制较为重要，因此保护残余肾功能，控制水、盐摄入对于减轻容量负荷有重要意义。研究表明，白蛋白与容量超负荷呈负相关[10]。本研究结果与既往研究一致，此外白蛋白和总蛋白是反映机体营养状况的重要指标，本研究结果显示容量超负荷患者白蛋白显著降低，提示容量超负荷可能引起患者营养不良，与腹膜滤过功能降低，蛋白随透析液损耗，持续容量超负荷状态导致胃肠道水肿，蛋白质消化吸收能力降低有关。

容量超负荷还会引起腹膜透析患者的炎症状态，可能与容量负荷增加刺激内皮细胞炎症因子分泌，从而诱发一系列炎症反应，而本研究结果显示腹膜透析患者hs-CRP水平显著升高，且随容量负荷升高而增加，证实腹膜透析患者体内炎症环境。YKL-40是CHI3L1编码的蛋白质，是哺乳动物甲壳酶样蛋白家族中的一种，能结合甲壳质，YKL-40最早在牛乳中发现，在人体中稳定表达，不受生理活动影响，在恶性肿瘤、炎症性疾病发生时显著升高，可能是一种新型炎症因子，但尚不清楚其作用机制[11]。本研究发现YKL-40在腹膜透析患者血清中升高，且与容量超负荷呈正相关，提示YKL-40参与了腹膜透析患者体内的炎症反应。有研究表明YKL-40在哮喘、炎症性肠病种发挥重要作用[12]。脂肪酸结合蛋白是脂质结合蛋白家族中的一员，具有转运脂肪酸等疏水分子作用，能将脂肪酸运送至线粒体和细胞核中，发挥调节代谢、影响细胞分化等作用。FABP在体内有多种异构体，其中肝型FABP被认为与肾脏损伤密切相关，在肝脏和肾脏近曲小管上高度表达，脂肪细胞型FABP主要表达于脂肪细胞和巨噬细胞中，受多种炎症因子和氧化应激反应产物调节[13]。尽管目前尚不清楚FABP的作用机制，但已有研究表明FABP4在慢性肾脏病患者血清内升高[14]。本研究结果显示腹膜透析患者FABP4显著高于正常人，同时与腹膜透析患者容量负荷水平呈正相关，此外，多因素Logistic回归发现，FABP4及YKL-40等4个指标均与腹膜透析患者容量负荷水平有关，与上述单因素分析及相关分析结果互为佐证。结合腹膜透析患者体内微炎症状态和脂质代谢异常，推测FABP4可能受炎症因子及脂肪酸的刺激而表达增加。

综上所述，血清YKL-40、FABP4水平与腹膜透析患者容量负荷呈正相关，二者可能在容量超负荷进展中发挥协同作用。