老年痴呆临床发病机制和最新诊治进展

北京医药集团职工大学（100079）高菲菲

北京老年医院（100095）薛宇

老年痴呆包含阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、血管性痴呆（vasculardementia，VD）和其他类型的痴呆，以AD最为常见[1]，主要见于老年及老年前期，以进行性记忆力减退和认知障碍、人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，主要损害脑部高级神经功能，不仅严重降低患者日常行为和自我管理能力，同时给家庭造成严重的负担[2]。据WHO预计，2050年老年痴呆患者将超过1.1个亿，AD患者占比超过50%，可见在老年人群中老年痴呆具有较高的发病率，且危害较大，所以早期诊断与治疗具有重要的意义和作用。但目前老年痴呆的病因和发病机制均处于研究探讨阶段，尚未有统一的结论和观点，目前认为AD的发生和发展的影响因素具有多样性，包括遗传、环境、代谢等多种因素。

1 老年痴呆的病理

研究[3]发现，AD发生后以脑室颞、顶、额叶尤其是扩大颞角广泛性的脑萎缩为主要表现，镜下观则出现神经元内外半点、纤维缠结（Neurofibrillary tangles,NFTs）及β淀粉样蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)沉积、神经炎性斑块( Neuriteplaques，NPs)形成，此外还可能出现粒状空泡变性（granular-vacuolar degeneration，GVD）、Hirano小体和淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）。在AD的病理学认识中，多数学者认为认知功能障碍发生主要源于突触联合受损（Synaptic joint damage，SJD），认为SJD的发生较早，目前核心病理分子为Aβ1～Aβ40或 Aβ1～Aβ42[4]。CAA主要累及小血管或中血管，主要见于软脑膜和皮层表面，研究发现VD的发生和发展和脑血流、脑氧代谢密切相关[5]。多发性皮质下梗死（Multiple subcortical infarction，MSI）能够损坏基底核至新皮层的胆碱能通路，引起认知功能障碍的发生，其进展与VD基本相似。研究表示，中-重度AD患者的颞顶叶皮层血流速度减慢和氧含量减少。

2 发病机制

2.1 Tau蛋白异常说 微管相关蛋白（Microtubule associated proteins,MAPs）是球形蛋白分子，是细胞内微管的基本结构单位，在保持细胞形态、运动、细胞内物质运输等方面具有不可或缺的作用。Tau蛋白作为MAPs中重要的一份子，含有磷元素，且主要分布在大脑额叶、颞叶、海马以及内嗅区的轴突内，具有促进微管形成和维持其稳定性的作用[6]。位于17号染色体长臂的Tau蛋白基因编码，长度多大于100kb，存在16个外显子，11个参与编码Tau蛋白[7]。研究[8]发现，老年痴呆患者大脑中Tau蛋白会明显升高，主要为过度磷酸化的Tau蛋白，而在此状态下Tau蛋白将失去与微管蛋白的结合能力，丧失原有的基本功能，易聚集形成NFTs，加重认知障碍程度，加重痴呆病情。此外，有研究[9]表示，NFTs在某种状态下可阻断多种功能性蛋白的产生和作用的发挥，加重神经元损伤，引起或加重痴呆。

2.2 Aβ毒性说 β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）由细胞分泌，由β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)水解而来。有学者[10]表示，老年痴呆的发生、发展与Aβ的异常沉积有关，Aβ异常沉积常导致老年斑和慢性炎性发应发生，对周围突触和神经元具有明显的毒性作用，可导致其功能减退、细胞坏死，是老年痴呆发病的共同途径。

2.3 基因突变学说 多数学者认为，老年痴呆的发生与发展与其遗传因素具有密切的关系，主要为遗传变异[11]。目前，全基因组测序技术在探究老年痴呆基因变化和遗传变异中具有重要的作用，研究[12]证实，遗传变异在AD的发生、发展中具有决定性的作用，其中包括载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因型、早老素1（Presenilin-1，PS1）和早老素2（Presenilin-2，PS2）。ApoE中的5个等位基因ε1～ε5由19号染色体编码，其主要促进Aβ的形成，降低乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）的合成，促进Tau蛋白高磷酸化程度。LI等[13]人研究表示，ApoEε4与晚发型Aβ的沉积和清除具有密切的关系。Yagi等[14]人则表示，AD的发病率与其体内ApoEε4基因量呈正相关关系。Ting等[15]人在研究中表示，PS1和PS2与老年痴呆的发生、发展有关，主要是由于PS1能够导致Tau蛋白细胞的骨架异常，而突变的PS2则可促使Aβ含量增加，引起相关细胞的凋亡。此外，可能与老年痴呆发病相关的基因还有APP基因（21号染色体）、MAPT基因（17号染色体）、GLU基因（8号染色体）以及TOMM基因（19号染色体）[16]，但是，由于人类基因组的复杂多样性，老年痴呆患者基因突变范围异常广泛，所以在该领域中仍存在很多未知领域有待进一步探索。

2.4 其他 如前所述，ApoE可促进Aβ的产生，降低乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）的合成，可见ACh参与老年痴呆的发生与发展。并且ACh与人类记忆功能密切相关，ACh相关过程及功能受损后，人的学习和记忆等行为能力降低，有研究[17]表示，胆碱能神经元丢失常见于老年痴呆患者，并且在AD患者中存在胆碱能缺陷。此外有学者还认为老年痴呆的发生与发展和兴奋性氨基酸毒性、环境与免疫炎症反应密切相关[18]，基于以上所述，笔者认为老年痴呆的发生与发展受多种因素和机制的影响共同调控，有待进一步研究论证。

3 老年痴呆诊断

目前，对老年痴呆的诊断主要依靠神经影像、神经心理和临床评估，但是多局限于老年痴呆发病中晚期，而对于老年痴呆的早期诊断尚无统一和有效的方法。AD是老年痴呆中最常见的类型，临床尚无有效的治疗手段，而病情进展到中晚期则更为棘手，所以探究早期诊断方法对患者的治疗和探究老年痴呆病情的发展具有重要的意义[19]。目前影像学是老年痴呆诊断主要的手段，主要采用CT、MRI、SPECT、PET、DTI、MRS、PMR、DWI等，主要根据脑部萎缩、血流和神经给予结构和功能的诊断[20]。其诊断参考有世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的《国际疾病分类第10版》（ICD-10）、中国精神障碍诊断标准和分类第3版（CCMD-3）、美国精神病学会（American Psychiatric Association，APA）《诊断与统计手册-精神障碍》第4版（DSM-Ⅳ）等[21]。

4 老年痴呆治疗

4.1 药物治疗 目前，被认可并广泛应用于老年痴呆的药物主要包括胆碱酯酶抑制剂（Chol inesterase inhibitor，ChEI）和非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸（Non competitive N- methyl -D- aspartic acid，NMDA）受体拮抗剂[22]。

4.1.1 ChEI 其中ChEI是最常用的药物，神经递质在人体具有重要的作用，在人体学习和记忆功能的实现中意义重大，神经递质代谢障碍在老年痴呆中扮演着重要的角色。ChEI通过抑制ACh降解，提高ACh的浓度，进而改善神经递质的传递状态，达到治疗老年痴呆的作用[23]。此外，研究[24]发现，胆碱酯酶(choline esterase,CHE)和淀粉样蛋白斑（Aamyloid plaque，AP）的形成密切相关，所以ChEI在改善老年痴呆的病理变化中具有重要的作用。ChEI主要临床应用药物包括：盐酸多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉丁、石杉碱甲、加兰他敏等。

4.1.2 NMDA 有学者认为，老年痴呆的程度与临床表现与NMDA受体密切相关。基于此，谷氨酸突出活性的调控成为治疗老年痴呆的研究热点。目前最典型的NMDA药物是美金刚，属于NMDA受体拮抗剂，临床应用安全性和耐受性均得到研究证实，在改善痴呆患者记忆和认知功能等方面具有重要的作用。

4.2 免疫治疗 免疫治疗也是老年痴呆临床治疗研究新的方向之一，基于基因和免疫炎症反应的发病理论，改善患者免疫状态从而达到治疗老年痴呆的目的成为新的研究热点。主要包括主动和被动免疫，临床主要应用Aβ多肽疫苗，主要目的是刺激机体产生抗体，从而清除抗原及抗体复合物，达到清除Aβ斑块的目的。目前LY3002813、MEDI1814、Aβantibody Fab PEG是临床近年来研究的新抗体药物，尚未应用于临床老年痴呆的治疗，但其临床价值得到广大学者的一致看好。

4.3 心理社会治疗 老年痴呆根据病情程度不同，其表现有所差异，均具有间断性进行性记忆与认知障碍。给予患者足够的社会心理支持，鼓励患者参加各种社会活动，锻炼其生活自理能力，可以有效改善患者疾病状态，对延缓病情的发展具有重要的意义和作用。

5 小结

目前，老年痴呆的病因、病机及早期诊断方法仍是临床乃至社会关注的重点，仍需进一步的临床研究。对于存在记忆力及认知障碍表现的老年群体，主张早筛查、早预防、早诊断和早治疗，在现有医学技术的水平基础上尽可能的延缓老年痴呆病情的进展，改善患者临床症状，对患者及其家庭具有重要的意义。