甲状腺功能正常中老年人甲状腺激素与非酒精性脂肪肝的相关性

冯艳伟，刘丹丹，李 阔，李 曼，杨海燕，崔雯霞，高 蕾，王 春，胡 云

0 引 言

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver, NAFLD)是指除酒精和其他明确肝损害因素所致外，以弥漫性肝细胞脂肪变性为主要特征的临床病理综合征，与肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症等相关，被认为是肝脂代谢紊乱的标志[1-4]。

甲状腺激素是机体维持正常代谢的重要激素，对血脂、血糖、腹围、体重指数等代谢指标有较为明显的影响，并且可通过促进游离脂肪酸向肝转运、调节脂肪酸β-氧化等多种途径参与维持肝脂质代谢的平衡，从而影响肝脂肪的积累[5]。目前研究已表明在甲状腺功能减退及亚临床甲状腺功能减退的患者中NAFLD的患病率明显升高[6-7]，但在甲状腺功能正常的人群中，评估甲状腺激素与NAFLD关联性的研究尚无一致性报道。本研究通过对甲状腺功能正常的中老年人进行回顾性分析，探讨甲状腺功能正常的中老年人甲状腺激素与NAFLD的相关性。

1 资料与方法

1.1研究对象回顾性分析2015年1月至2017年12月南京市鼓楼医院老年科住院的中老年患者589例。纳入标准：①年龄≥40岁；②甲状腺功能正常：TSH范围0.27～4.2 mIU/L，FT3范围3.1～6.8 pmol/L，FT4范围12～22 pmol/L；③均经过腹部彩超检查；排除标准：①大量饮酒史(酒精摄人量男性>20 g/d，女性>10 g/d)；②有病毒性肝炎病史；③严重肝肾功能不全[ALT>正常上限3倍，eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)]；④垂体疾病；⑤恶性肿瘤；⑥有甲状腺手术史、服用甲状腺激素药物或抗甲状腺药物治疗者。根据腹部彩超结果分为非酒精性脂肪肝组(n=217)、对照组(n=372)。

1.2方法

1.2.1体格检查包括身高、体重、腹围、BMI。血压测量取3次读数的平均值。腹围测定为研究对象取立位，以肚脐为准，水平绕腹1周，测得数值即为腹围。

1.2.2实验室检测受检者清晨空腹至少8 h内无热量摄入，抽取静脉血3 mL，使用全自动生化分析仪(美国beckman公司)检测血糖、血脂、转氨酶等生化指标，采用离子交换高效液相色谱法(D-10测试系统,美国伯乐公司)测定糖化血红蛋白，电化学免疫发光法(Cobase601,瑞士罗氏公司)测定促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)。

1.2.3腹部超声检查清晨空腹行腹部B超检查诊断有无脂肪肝(美国LOGIQ7彩色超声诊断仪)。

1.2.4NAFLD诊断标准NAFLD诊断符合2006年中华医学会肝脏病学分会的诊断标准：①肝B超符合弥漫性脂肪肝的影像学标准；②无大量饮酒史(酒精摄入量男性<20 g/d，女性<10 g/d)；③无急慢性病毒性、药物性、自身免疫性肝炎或肝硬化病史[8]。根据TSH水平四分位数分为：Q1(0.27～1.33 mIU/L)、Q2(1.34～1.92 mIU/L)、Q3(1.93～2.60 mIU/L)、Q4(2.61～4.2 mIU/L)；FT3分为4个水平：Q1(3.10～3.99 mIU/L)、Q2(4.00～4.45 mIU/L)、Q3(4.46～4.87 mIU/L)、Q4(4.88～6.25 mIU/L)。探讨不同水平的TSH、FT3与NAFLD患病风险的相关性。

2 结 果

2.1一般资料及甲状腺激素水平的比较非酒精性脂肪肝组性别、吸烟、腹围等指标显著高于对照组(P<0.05)，而年龄、HDL低于对照组(P<0.05)。与对照组TSH、FT3水平比较，非酒精性脂肪肝组明显升高(P<0.05)。见表1。

表 1 本组中老年患者一般资料及甲状腺激素水平的比较

2.2甲状腺激素与各代谢指标间的相关性分析校正年龄、性别后，TSH与BMI、腹围、LDL呈正相关(P<0.05)。FT3与LDL呈正相关(P=0.017)，与FPG、HbA1c呈负相关(P<0.001)。见表2。

2.3NAFLD影响因素的Logistic回归分析以是否有NAFLD为因变量进行Logistic回归分析，结果示腹围、BMI、ALT、TG、TSH、FT3为NAFLD危险因素(P<0.05)。见表3。

表 2 本组中老年患者甲状腺激素与各代谢指标间的相关性系数

*P<0.05

表 3 NAFLD影响因素的Logistic回归分析

2.4不同水平的TSH、FT3与NAFLD患病风险的相关性分析随着TSH、FT3四分位数的递增，NAFLD患病率逐渐升高, NAFLD患病风险也呈显著递增趋势(P<0.01)。校正性别、年龄、吸烟史等指标，随着TSH、FT3水平升高，NAFLD患病风险仍呈递增趋势(P<0.01)。见表4。

表 4 本组中老年患者不同水平的TSH、FT3与NAFLD患病风险的相关性分析[OR(95%CI)]

Model 1：未校正模型；

Model 2：校正性别、年龄、吸烟史、腹围、BMI、DBP、ALT、AST、γ-GT、TG、HDL、LDL、FPG、HbA1c后模型

3 讨 论

甲状腺激素是机体维持正常代谢的重要激素。有研究显示TSH在参考范围内变化可能与TG、TC、LDL呈正相关，与HDL呈负相关[9]，也有研究显示甲状腺功能正常的人群中血清T3与代谢综合征呈显著正相关，T4与代谢综合征呈负相关，而血清TSH水平与代谢综合征无明显相关性[10]。Roef等[11]在甲状腺功能正常的青年男性中进行研究,发现甲状腺激素水平与体重、BMI、腹围呈正相关。本研究发现在甲状腺功能正常的中老年人中，TSH与BMI、腹围、LDL呈正相关，FT3与LDL呈正相关，与FPG、HbA1c呈负相关，FT4与血脂、血糖均无明显相关性。

已有多项研究表明甲状腺功能减退及亚临床甲状腺功能减退与NAFLD显著相关[6-7]。然而甲状腺功能正常的人群中甲状腺激素与NAFLD的相关性尚无一致性结论。有研究报道FT4与NAFLD呈负相关[12]，TSH与NAFLD呈正相关[13],也有研究报道FT3与NAFLD呈正相关[14-15]。本研究对甲状腺功能正常的中老年人进行了研究，结果显示腹围、BMI、ALT、TG、TSH、FT3为NAFLD危险因素，并根据TSH、FT3水平由低到高的四分位数分为4个水平，结果显示随着TSH、FT3四分位数的递增，NAFLD患病率逐渐升高，NAFLD患病风险也呈显著递增趋势；校正性别、年龄、吸烟史、腹围、BMI等混杂因素后TSH、FT3与NAFLD患病风险仍呈显著正相关。与上述研究结果一致。

TSH引起NAFLD的具体机制已有相关文献进行了探讨。TSH是一种由垂体分泌的糖蛋白，除了在甲状腺组织表达外，还可表达在肝、脂肪等组织[15]。有研究表明TSH与肝细胞的TSH受体结合后，可通过上调SREBP-1c活性增加肝甘油三酯含量[16]。TSH还可以作用于脂肪分解的关键酶，抑制脂肪分解。Lu等[17]也发现TSH可刺激小鼠脂肪细胞分化,并增加与脂肪形成相关的基因表达。TSH的这些生物学效应均可导致肝脂质累积增加，引发NAFLD。

肝脂质代谢的多种途径都受到甲状腺激素的影响，而FT3是甲状腺激素的主要活性形式，通过与甲状腺激素受体的结合发挥作用。 FT3与肝甲状腺激素受体β结合后会产生一系列生理效应，参与NAFLD的发病。FT3可促进机体白色脂肪组织中的脂肪分解，增加血液中游离脂肪酸的含量，成为肝三酰甘油合成底物，这是肝脂质合成原料的主要来源[18-19]。研究表明FT3可增加肝外脂肪的分解，而对肝内脂肪合成却有促进作用，甲状腺激素可以提高乙酰辅酶A-I的活性，产生更多的乙酰辅酶A和NADPH 参与肝脂肪的合成[20]。动物实验也显示甲状腺激素的升高会抑制大鼠肝中极低密度脂蛋白(VLDL)向肝外转运，引起大鼠肝脂质累积。另一方面，FT3在促进脂肪酸β氧化，增加肝脂肪消耗的同时线粒体也会产生过量的氧自由基，引起肝自噬反应，促进肝细胞的损伤及脂肪变性[21-22]。

综上所述，TSH、FT3与NAFLD患病风险呈显著正相关，可以作为NAFLD较好的血清学指标。本研究也存在不足之处，诊断NAFLD的金标准是肝穿刺活检，我们仅以超声结果为诊断标准，可能存在偏倚。