紫杉醇静脉化疗联合腹腔热灌注顺铂治疗晚期卵巢癌的临床观察

赵 虎，王志红，王武亮，方 莹，王利君，陈志龙，徐 臻，褚璐璐

(郑州大学第二附属医院妇科，河南 郑州 450014)

卵巢癌是女性生殖系统3大恶性肿瘤之一，其病死率居妇科恶性肿瘤的首位，严重威胁女性的身体健康。大部分卵巢癌患者初次就诊时已是中晚期，目前主要治疗方法为肿瘤细胞减灭术+以铂类为基础的联合化疗，然而大多数患者仍然会在5 a内复发，预后很差[1]。腹腔热灌注化疗作为一个新兴的临床治疗手段，以往主要用于消化系统恶性肿瘤的治疗中，近年来在晚期卵巢癌治疗中的应用受到越来越多的关注，本研究对晚期卵巢癌术后患者采用腹腔热灌注化疗，取得了较好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2012年1月至2015年12月在郑州大学第二附属医院妇科诊治的晚期卵巢癌患者，纳入标准：1)所有患者均接受了卵巢癌肿瘤细胞减灭术，经术后病理证实为Ⅲ期或Ⅳ期；2)KPS评分≥70分；3)预计生存时间≥6个月；4)无明显化疗禁忌。排除标准：1)严重贫血；2)严重肝肾功能不全；3)合并其他脏器恶性肿瘤。纳入的66例患者采用随机数字表法随机均分为观察组和对照组。观察组33例中，年龄42～77(51.2±7.8)岁；临床分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期9例；病理类型：浆液性癌21例，黏液性癌8例，子宫内膜样癌2例，未分化癌2例。对照组33例中，年龄40～78(50.8±8.1)岁；临床分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期10例；病理类型：浆液性癌22例，黏液性癌7例，子宫内膜样癌3例，未分化癌1例。2组患者年龄、临床分期、病理类型等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 观察组 采用紫杉醇+顺铂联合化疗6周期，21 d为1周期，其中第1周期为紫杉醇静脉滴注+顺铂腹腔热灌注化疗，其余5周期为紫杉醇+顺铂静脉化疗。第1周期具体如下：术中快速冰冻病理证实为卵巢癌后，肿瘤细胞减灭术准备关腹时，放置4根热灌注用硅胶管入腹腔。术后第1天给予紫杉醇135～175 mg·m-2静脉滴注，术后第1、3、5天给予顺铂(总量100 mg·m-2，分3次)腹腔热灌注，采用BR-TRG-Ⅱ型体腔热灌注治疗系统(广州保瑞医疗技术有限公司)，灌注液体量3 000～4 000 mL，温度控制在43 ℃，循环60 min。第2～6周期，化疗第1天给予紫杉醇135～175 mg·m-2静脉滴注，化疗第2天给予顺铂80 mg·m-2静脉滴注。

1.2.2 对照组 采用紫杉醇+顺铂联合静脉化疗6周期，21 d为1周期，化疗第1天给予紫杉醇135～175 mg·m-2静脉滴注，化疗第2天给予顺铂80 mg·m-2静脉滴注。

1.3 观察指标及疗效评定随访3 a，观察2组的肿瘤控制、腹腔积液控制、疾病无进展生存时间、KPS评分、不良反应。肿瘤控制判断标准：完全缓解(CR)，可测量病灶完全消退，至少维持4周；部分缓解(PR)，病灶缩小>50%，至少维持4周；疾病稳定(SD)，病灶缩小≤50%或增大≤25%，无新病灶出现，至少维持4周；疾病进展(PD)，病灶增大>25%，或出现新病灶。以CR+PR计算有效率。腹腔积液控制判断标准：CR，腹腔积液消失并至少持续4周；PR，腹腔积液显著减少50%以上，并至少持续4周；SD，腹腔积液减少不足50%，或增加不足25%，并至少持续4周；PD，腹腔积液增加大于25%，症状加重。以 CR + PR计算有效率。依据KPS评分评价患者化疗后的生活质量，增加≥10分为改善，增加或减少<10分为稳定，减少≥10分为下降。疾病无进展生存时间为从治疗开始到疾病进展或死亡的时间。不良反应根据WHO化疗药物急性及亚急性不良反应分度标准，分为0～Ⅳ度，主要包括骨髓抑制、肝功能损伤、肾功能损伤、心脏毒性、胃肠道反应等。

2 结果

2.1 2组肿瘤及腹腔积液控制情况比较观察组肿瘤控制有效率为81.8%，对照组为42.4%，差异有统计学意义(χ2=10.882，P<0.001)。观察组腹腔积液控制有效率为87.9%，对照组为39.4%，差异有统计学意义(χ2=16.762，P<0.001)。见表1、2。

表1 2组肿瘤控制情况比较

表2 2组腹腔积液控制情况比较

2.2 2组KPS评分比较观察组生活质量改善29例，稳定3例，下降1例，改善率为87.9%；对照组生活质量改善17例，稳定11例，下降5例，改善率为51.5%。2组生活质量改善率比较差异有统计学意义(χ2=10.330，P=0.001)。

2.3 2组疾病无进展生存曲线比较观察组和对照组中位疾病无进展生存时间(95%CI)分别为30(27.1～32.2)个月、20(17.3～21.9)个月，差异有统计学意义(χ2=18.262，P<0.001)。见图1。

图1 2组疾病无进展生存曲线比较

2.4 2组不良反应比较观察组骨髓抑制10例(30.3%)，肝功能损伤6例(18.2%)，胃肠道反应24例(72.7%)；对照组骨髓抑制11例(33.3%)，肝功能损伤5例(15.2%)，胃肠道反应25例(75.6%)。2组各不良反应发生率比较差异均无统计学意义(χ2=0.070，P=0.792；χ2=0.109，P=0.741；χ2=0.079，P=0.778)。

3 讨论

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，在过去的40 a间，虽然肿瘤细胞减灭术和化疗的应用提高了晚期卵巢癌患者的总生存时间，但是其长期治愈率仍较低[2]，卵巢癌的致死率仍居妇科恶性肿瘤之首。

卵巢癌病灶多位于盆腔或腹腔，盆、腹腔的肠系膜、浆膜以及脏器表面包膜均是其转移的好发部位，因此，与静脉化疗相比，腹腔内用药，局部药物浓度高，药物与肿瘤充分接触，且外周血浓度低，提高了患者的耐受性，减少了不良反应的发生[3]。腹腔热灌注化疗是近年来临床新兴的治疗方法，已被广泛应用于腹膜恶性肿瘤，如腹膜假黏液瘤、间皮瘤、阑尾、结直肠恶性肿瘤等[4-5]。腹腔热灌注化疗包括腹腔内化疗与热疗两部分，两者存在协同促进作用。腹腔热灌注化疗基于正常细胞和肿瘤组织对温度的敏感性不同，从而达到治疗恶性肿瘤的目的，正常组织细胞可耐受持续1 h左右的47 ℃高温，而43 ℃持续1 h是肿瘤细胞不可逆损害的临界温度[6]。腹腔热灌注化疗作用机制是：1)高温(42～43 ℃)对肿瘤细胞有直接的毒性杀伤作用，这些毒性作用包括细胞膜和细胞核的变化、蛋白质变性和钙渗透性的变化；2)在铂敏感和铂耐药细胞系中，高温似乎也增加了对化疗药物，特别是顺铂的敏感性[7-8]。细胞毒性的增加似乎与细胞内药物积累和聚合物加工的增强有关。研究[9-10]表明，用热疗和铂类药物治疗肿瘤细胞可增加铂DNA聚合物的数量，并产生与疾病反应相关的附加细胞毒性效应。

本研究为探讨腹腔热灌注的疗效，对晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后患者实施紫杉醇静脉化疗联合顺铂腹腔热灌注治疗，结果发现，观察组患者的肿瘤控制率、腹腔积液控制率及患者的生活质量均优于对照组，随访3 a发现观察组患者的疾病无进展生存时间长于对照组。本研究结果与诸多研究报道结果一致。来自一项对13家法国机构的回顾性研究中，Bakrin等[11]发现，晚期卵巢癌初始治疗中，肿瘤细胞减灭术加上腹腔热灌注化疗可获得12个月的疾病无进展生存时间和35个月的总生存时间。理想的肿瘤细胞减灭术患者的总生存时间显著延长。研究[12]证实，腹腔热灌注化疗在初次使用时似乎能提高1、2、3、4、5和8 a生存率，尽管这在随机对照试验中尚未得到证实。

综上所述，对晚期卵巢癌患者肿瘤细胞减灭术后采取紫杉醇静脉化疗联合顺铂腹腔热灌注治疗疗效明显，能显著改善患者的生活质量，不良反应较轻，患者均可耐受，值得临床推广应用。