艾灸疗法对膝关节骨性关节炎患者临床疗效的系统评价*

鹿秀云 王 锋 颜志浪 宣逸尘 刘端勇△

膝关节骨性关节炎(KOA)又称退行性膝关节病，是中老年人群最常见的慢性退行性关节疾病之一。据相关资料统计，我国60岁以上人群的发病率为19.4%[1]，严重影响患者的生活质量。中医学中，KOA可归属于“膝痹”“筋痹”等范畴，常由于年老体衰，肝肾亏损，气血虚弱，骨失濡养,导致骨关节发生退行性变化，主要证型有肝肾亏虚、阳虚寒凝、气滞血瘀等，临床上尤以阳虚虚寒证多见。西医治疗以口服抗炎药和镇痛药为主缓解疼痛、减轻炎症反应，或关节内注射药物保护及润滑关节、促进软骨修复。以上疗效不明显还可使用关节镜手术达到清理关节、恢复运动功能，提高生活质量的目的[2]。但传统西医疗法对KOA的治疗往往不满意，故而寻求更为有效、安全的疗法十分必要。

艾灸疗法具有温经通络、祛寒逐痹的作用，对KOA具有较好临床疗效，具有疗效确切、不良反应少、安全性高等优势。故全面评估灸法治疗KOA的文献质量有一定的必要性，可为临床治疗该病提供直观、准确、科学的指导方案。

1 资料与方法

1.1 纳入标准1) 研究类型：公开发表于中外期刊上的关于艾灸疗法治疗KOA的临床随机对照试验(RCT)。2) 研究对象：患者的性别、年龄、种族、病例来源不限，诊断及疗效标准明确，文献中明确诊断为KOA者。3) 干预措施：试验组以艾灸疗法干预为主(排除天灸、壮医药线灸、灯火灸等特种灸法，以艾为施灸材料，选穴、艾灸方法、治疗时间及疗程不限)；对照组不限。除艾灸疗法外，试验组与对照组其他干预因素必须相同。4) 结局指标：常用膝关节功能评分、总有效率和不良反应发生情况等各项指标。

1.2 排除标准排除以下文献：1)非随机对照试验或半随机对照试验的文献；2)无公认的诊断标准和疗效标准；3)灸材不是艾或艾叶的；4)重复发表的文献；5)综述性文献、动物实验、经验总结、病例报道、理论探讨等。

1.3 文献检索采用计算机检索中国知网(CNKI，1979—2014)、维普数据库(VIP，1989—2014)、中国生物医学文献数据库(CBM，1979—2014)和万方数字化期刊群(1998—2014)，其中中国知网包括中国期刊文献数据库、重要会议全文数据库、硕博学位论文数据库；以及Embase Database(1980—2014)、PubMed(1950—2014)。中文检索词为:骨痹、膝痹、膝关节骨性关节炎、膝骨关节病、退行性关节炎、膝关节骨性关节炎、骨性膝关节炎、老年性关节炎、灸等。英文检索词为：Kneeosteoarthritis、Knee joint osteoarthritis、Osteoarthritis of knee arthritis、KOA、moxibustion等。

1.4 文献筛选按照 Cochrane 协作网推荐的简单文献评价法(simple method)，研究人员分别阅读文献标题以及文献摘要，先对明显不符合纳入标准的文献进行初步排除，然后对可能符合标准的文献进行保留，再通过阅读全文来确定其是否可以被纳入。对于资料不全的文献，尝试与原作者联系获得。如遇分歧的文献，由第三方仲裁进行决定。两位研究人通过独立筛选、交叉核对的方式对文献进行筛选。

1.5 资料提取由两名经过系统培训的研究人员采用预先设计的资料提取表对最终纳入研究的文献进行提取，提取的信息有以下内容：1)一般信息：文献标题，论文作者，国家，发表时间，基金项目，研究实施地点等。2)研究特点：设计类别，研究时间，随机情况，分配隐蔽及方法，盲法。3)干预措施：治疗组干预措施主要为艾灸(热敏灸、温和灸、隔物灸、直接灸等)；对照组措施不限。具体艾条规格不限、选穴、时间和疗程不限。4)患者：诊断标准，纳入标准，排除标准，总数和对照组例数，性别、年龄等基线相似性，病程长短。两名评价者提取资料时相互独立。对于未查询到重要内容的文献，以及对纳入研究的文献存有疑问时，由专门的研究人员通过通话、信件等方式与原始作者联系以获取相应数据。

1.6 偏倚风险评价按 Cochrane 手册推荐的方法评价纳入 RCT 的偏倚风险，包括：1)是否正确实施随机分配；2)是否正确实施分配隐藏；3)是否正确实施盲法；4)是否无选择性报告结果；5)结果数据是否完整；6)是否存在其他偏倚风险。根据评估标准，可将各研究每项风险判定为“高风险”“低风险”及“风险未知”。

1.7 统计学方法统计学分析采用 Cochrane 网站提供的 RevMan 5.0 版统计软件。采用随机效应模型或者固定效应模型对纳入研究的结果进行 Meta 分析，若P<0.05，说明各试验异质性较低，采用固定效应模型对资料进行分析；若P>0.05，说明各试验异质性较高，则选用随机效应模型。对于总有效率等指标采用相对危险度(risk ratio，RR)表示，同时计算 95%可信区间(confidence interval，CI)，计量资料采用加权均数差(weightedmean difference，WMD)法。当P<0.05时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果最初共检索出中、英文文献共212篇文献,其中中文文献198篇,英文文献14篇;通过阅读标题、摘要和全文,有205篇因下列原因被排除:不属于临床试验;非随机对照研究;重复;研究目的与本研究关系不密切。最终纳入RCT共计7篇[3～9]，其中英文文献1篇。纳入的文献合计634例KOA患者，其中艾灸组共317例，对照组共317例。艾灸治疗包括传统艾炷灸和热敏灸，而对照组的治疗措施包括：自我锻炼1篇[3]，口服药物2篇[4, 6]，针刺治疗1篇[5]，安慰艾灸1篇[7]，物理远红外治疗1篇[8]，关节穿刺并注射透明质酸钠1篇[9]。患者的性别分布：男性共298例，女性336例；年龄为47.62～62.57岁。7篇文献中，仅1篇文献设计了随访[3]，随访时间2月。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 偏倚风险评价纳入的7项研究均有不同程度的偏倚风险，其中2项研究[3, 7]采用了较为可信的随机分组方法，设置了分配隐藏，以及针对受试者、实施者与评价者的盲法，可能没有选择性报告，故认为其具有相对较低的风险偏倚；4篇研究[4, 5, 8, 9]采用了较为可信的随机方法，可能没有选择性报告，但未设置分配隐藏，未实施有效盲法，也未设计随访，故认为其有中等程度偏倚风险；1项研究[6]采用了单双号分组方法，无分配隐藏，也未设计随访，故认为其具有较高的偏倚风险。所有的研究都对其期望研究的指标做出了完整报告。见图1。

注：“+”：低偏倚风险; “-”：高偏倚风险; “？”：偏倚风险未知图1 艾灸与其他疗法治疗KOA纳入研究的偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 WOMAC量表共有2篇研究[3, 7]以WOMAC骨关节炎量表作为评价指标之一(艾灸组n=133，对照组n=138)，Kim等人[3]采用的K-WOMAC量表包含项目较原始WOMAC多，我们仅对其中的疼痛、功能障碍及僵硬3项指标进行评价。1)疼痛：2项研究间无显著异质性(I2=0%)，固定效应模型 Meta 分析结果显示，艾灸组比对照组对疼痛的改善更为明显，差异具有统计学意义[WMD=-2.22，95%CI(-3.21,-1.24)，P<0.05]。见图2a。2)功能障碍：2项研究间无显著异质性(I2=0%)，固定效应模型 Meta 分析结果显示，艾灸组对功能障碍的改善比对照组更为显著，差异具有统计学意义[WMD=-5.72，95%CI(-9.09,-2.35)，P<0.05]。见图2b。3)僵硬：2项研究间存在相对较高异质性(I2=81%)，采用随机效应模型 Meta 分析，结果显示，艾灸组对患者僵硬程度的改善比对照组更为显著，差异具有统计学意义[WMD=-2.28，95%CI(-3.58,-0.97)，P<0.05]。见图2c。

2.3.2 Lysholm膝关节功能评分共2篇研究[5, 8]报告了Lysholm膝关节功能评分，2项研究间无显著异质性(I2=0%)，采用固定效应模型 Meta 分析，结果显示，相比于对照组，艾灸组对Lysholm膝关节功能评分的改善更为显著，差异具有统计学意义[WMD=-7.79，95%CI(4.21,11.37)，P<0.05]。见图3。

2.3.3 总有效率共5篇研究[4～6, 8, 9]设计了对疗效的评价，因其疗效评价标准存在相互差异，故选择总有效率作为Meta分析的指标。5项研究间无显著异质性(I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，对照组为83.8%，而艾灸组的总有效率为95.0%，艾灸组明显高于对照组，差异具有统计学意义[W-H=-3.68，95%CI(1.72,7.87)，P<0.05]。见图4。

注：(a)2组WOMAC-疼痛对比；(b)2组WOMAC-功能障碍对比；(c)2组WOMAC-僵硬对比图2 艾灸对比其他疗法治疗KOA的Meta分析

图3 艾灸对比其他疗法治疗KOA对Lysholm膝关节功能评分的Meta分析

图4 艾灸对比其他疗法治疗KOA总有效率的Meta分析

2.3.4 不良反应共4篇研究[3, 5～7]报道了治疗过程中的不良反应，任秀梅等[7]的研究中，艾灸组累计10例次局部出现黄豆大小灸泡，3天内自行吸收；Kim等[3]的研究中，将不良反应进行分级，治疗组记录的不良反应以烫伤、瘙痒和疲乏为主，共计121 次，其中重度1次，中度21次，轻度99次；李建斌[6]的研究中，对照组出现1例恶心、胃脘不适，治疗组未出现不良反应；黄曙晖等[5]的研究中，治疗组无不良反应，针刺对照组出现过3人次皮下出血。

3 讨论

WOMAC量表是国际通用的评价膝关节严重程度的方法[10]，纳入的7篇文献中只有2篇[3, 7]以WOMAC量表为评价指标。经过Meta分析，发现艾灸对患者疼痛、功能障碍和僵硬的改善均优于对照组，2项研究异质性均较低且 95% CI 相对较窄，无显著偏倚风险，故效应可信度较高。相较于疼痛和僵硬，功能障碍的可信区间相对较宽，我们认为可能是因为功能障碍所含项目较多(WOMAC共24项评分，其中功能障碍占17项)，导致其数据分布不均匀。

Lysholm膝关节功能评分也被广泛使用[11]。通过对纳入的2篇研究[5, 8]的Meta分析显示，艾灸对Lysholm评分的改善较对照组显著，2项研究异质性较低，但都具有中等程度偏倚风险，纳入病例较少，且 95% CI 相对较宽，故效应可信度相对较低，我们认为应更保守地估计艾灸对KOA患者Lysholm评分的改善。

本研究还分析了艾灸对比其它治疗手段对治疗有效率的影响。通过对5项研究[4～6, 8, 9]的Meta分析，艾灸组总有效率95.0%，显著高于其它治疗组的83.8%，5项研究异质性较低，95% CI 相对较窄，有中等程度偏倚风险，其效应量的可信度中等。同时，各研究的疗效评价标准及对照组的治疗方法欠统一，疗程相差较大，尚不能认为艾灸比针刺、抗炎药物及物理治疗等方法对KOA的有效率更高。

本研究中，不良事件的发生相对较少，以常见的烫伤、瘙痒和疲乏为主，大多可自行缓解，也有证据表明瘢痕灸亦可作为一种KOA的有效治疗方法[12]。相较于不良反应，艾烟可能更容易被忽视。据研究，艾灸诊室内一氧化碳、飘尘、二氧化硫、氮氧化物等有害物质含量常较高[13]，酚类、萘类等物质也相对较多[14]。动物实验发现，过高浓度的艾烟可损伤小鼠血管内皮[15]，扩张毛细血管，抑制血小板聚集[16]，同时损伤机体抗氧化能力[17]。目前国内已开始普及无烟艾灸及其它改良型艾灸[18]，这对于预防艾烟可能导致的不良反应具有较大意义。

中医将KOA归属“骨痹”“膝痹”等范畴，《素问·痹论》：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”寒气是其重要发病原因之一，艾灸“能通十二经，走三阴，理气血，逐寒湿”(《本草从新》)，故艾灸自古就是治疗膝痹的验法。近年来关于艾灸疗法的机理研究不断深入，基础研究证实，艾灸可抑制介导炎性反应的细胞因子表达从而减轻局部炎症[19]、降低与关节软骨代谢相关的酶类物质含量以减缓软骨基质损伤[20]，改善膝关节局部血液循环[21]，从而起到修复关节软骨细胞的作用[22, 23]。同时，艾灸可以调节相关的基因传导通路[24]，激活人体内源性阿片类物质[25]、调节中枢神经系统信号释放机制[26]，从而起到缓解 KOA 症状的作用。

本研究仍有一定局限性：1)纳入 RCT 均有中度到高度的偏倚风险，由于艾灸的特殊性，实施有效的盲法较为困难，导致了较高的偏倚风险，进而影响到研究结果的真实性。2)部分结局的总样本量偏小(如Lysholm膝关节功能评分)，精确性不足。同时除总有效率外，其余结局指标因纳入研究数不足无法检测发表偏倚。3)各研究的异质性较高，患者年龄差距大、病程长短不一，诊断、纳入和排除标准未完全统一，监测的指标不统一，穴位选择、灸疗方法及疗程存在差异，对照组治疗方法各异，致使主要结局指标虽有较小的统计学异质性，但临床异质性的可能不能排除。4)纳入的7篇RCT只有1篇设计了2月的随访，且随访时间较短，无法评价艾灸对KOA的远期疗效；而KOA作为老年性慢性病，往往受各种因素影响反复发作，远期疗效同近期疗效一样对患者的生活质量具有重要意义。

本研究通过对7项RCT的Meta分析发现，艾灸对KOA患者WOMAC量表(含疼痛、活动障碍及僵硬)、Lysholm膝关节功能评分的改善均优于对照组，其治疗的总有效率也显著高于对照组，同时有较少的不良反应。未来应开展设计严谨、大样本、多指标、长期随访(1 年以上)的RCT 进一步证实艾灸对KOA的远期疗效。