中药熏洗方对奥沙利铂周围神经毒性减毒作用的临床研究

覃双来，胡作为

(武汉市第一医院，湖北 武汉 430022)

胃肠道恶性肿瘤是临床上常见的恶性肿瘤，以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案已被确立为胃肠道恶性肿瘤联合化疗的标准方案[1]。但奥沙利铂的毒副反应，在一定程度上限制了其在临床上的应用，其中最常见的是周围神经毒性[2]，表现为周围神经感觉麻痹或缺损，出现肢端麻木、肢体末梢烧灼样或针刺样感觉异常，甚至感觉共济失调及功能障碍等，严重者可以导致肌肉萎缩、肢体不用、腱反射消失，影响患者的生活质量[3]，并可能造成减量或停药而影响疗效。如何减轻奥沙利铂的周围神经毒性已经引起肿瘤研究者的广泛关注。本研究认为奥沙利铂所致周围神经毒性属于中医学“痹证”的气虚血瘀、寒凝经脉的范畴。其发病机理主要是正气亏虚，脏腑功能失调，邪毒乘虚而入，致使血行不畅，脉络瘀滞，经络闭阻，气血不能达于四末，肌肉筋脉失于濡养，故临床表现为手足疼痛、麻木或(和)感觉异常、迟钝。因此，奥沙利铂周围神经毒性减毒的治疗原则应为益气活血、温经通络，并应用中药熏洗方治疗。

1 资料与方法

1.1 病例来源

全部病例均来自武汉市第一医院2011年3月—2012年1月肿瘤科住院患者。

1.2 纳入标准

经病理学或细胞学确诊的胃癌、结直肠癌患者；且为确诊后的初治患者，且适合应用含奥沙利铂的FOLFOX改良方案化疗，无化疗禁忌；年龄20～70岁；卡氏评分KPS(Karnofsky)≥60分；预计生存期≥3个月；心、肝、肾、骨髓功能均基本正常；神经系统检查无阳性体征；四肢皮肤完好；无不能控制的系统性疾病；患者对本研究签署知情同意书。

1.3 排除标准

不符合上述纳入标准者；对本药物过敏者；正在或已接受过放化疗或(和)其他抗肿瘤治疗的非初次治疗者；原有神经系统疾病或(和)因为脑转移而出现神经压迫症状者；原有运动系统疾病或(和)因为肢体转移而出现肢体压迫症状者；酒精中毒、重金属中毒、HIV感染及其他系统性(炎症性、代谢性、缺血性及肿瘤副综合征等)疾病致使神经系统病变者；电解质紊乱如高镁或(和)高钙血症者；可能引起末梢感觉异常的重度糖尿病者；高血压控制不理想或(和)有脑血管病变者；存在手足皮肤病变者；正在使用洋地黄或(和)噻嗪类利尿药者；认知能力丧失或(和)精神障碍患者；不愿接受该治疗，依从性差者。

1.4 一般资料

全部病例共80例,采用随机数表法分为两组，治疗组(中药熏洗配合化疗)40例和对照组(单纯化疗)40例。共75例完成全部研究内容,脱落5例,其中治疗组3例(1例完成第一周期化疗后前往外院就诊,1例进行第一周期化疗出现IV度骨髓抑制后更换治疗方案,1例因中药熏洗后出现过敏性皮疹而退出);对照组2例(1例行第一周期化疗后出现Ⅲ度肝功能异常，1例行第一周期化疗后出现顽固性腹泻)未进行第二周期化疗。此5例患者未能完成本次研究，未纳入疗效统计,最后纳入治疗组37例，对照组38例。具体情况见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

注:两组性别及肿瘤类型进行χ2检验，P>0.05；两组年龄及卡氏评分进行t检验，P>0.05。

1.5 治疗方法

全部病例均接受含有奥沙利铂的FOLFOX改良方案化疗：L-OHP 130 mg/m2,静脉滴注,d1；5-Fu 500 mg/m2，静脉滴注,d1～d5；CF 200 mg/m2，静脉滴注,d1～d5。每3周重复。对照组接受单纯化疗，治疗组接受化疗并使用中药熏洗方熏蒸/浸泡四肢。组方：黄芪15 g，桂枝5 g，赤芍8 g，白芍8 g，红花5 g，海风藤15 g，川乌5 g，附子10 g，全蝎5 g，地龙8 g，土鳖虫5 g和水蛭5 g。每剂药加水6 000 mL，煎取药液3 000～4 000 mL，倒入木桶内。患者取坐位，暴露手足，利用药液蒸汽熏蒸片刻，待药液温度降至可以耐受时(40 ℃左右)，将手足放入药液内浸泡。每次熏蒸15 min，浸泡30 min，每日1次。治疗组自化疗前1天开始接受中药熏洗,每日1次，连用8天。21天为1个观察周期，第一个周期和第二周期完成后，将对照组中出现周围神经毒性反应的患者在其第三周期和第四周期化疗期间给予中药熏洗治疗，方法同上。

1.6 观察指标与方法

周围神经毒性观察周期及评价依据：以21天为1个观察周期，每周期结束时详细询问并记录患者出现的肢体异常感觉及功能变化，以患者发生的最重的周围神经毒性症状作为评价依据。

1.6.1 第一周期和第二周期观察指标与方法

化疗中出现的急性及慢性周围神经毒性按WHO抗癌药物毒副反应神经毒性分级标准[4]评定。0级:正常；Ⅰ级:感觉异常或(和)腱反射减弱；Ⅱ级:严重感觉异常或(和)轻度无力；Ⅲ级:不能耐受的感觉异常或(和)显著运动障碍；Ⅳ级:瘫痪。连续观察2个周期,第二周期观察结束后，评价两组周围神经毒性的发生情况。

其他毒副反应监测：每周复查血常规,每周期治疗前与治疗后各检查一次肝肾功能及心电图。观察血象、肝肾功能、心电图指标，消化道反应(包括口腔炎、恶心呕吐、腹泻)。记录每次检查的结果，以患者出现的最异常的检测值和最重的症状作为评价依据。

肿瘤标志物检测：第一周期治疗前与第二周期治疗后测定肿瘤标志物癌胚抗原CEA、糖类抗原CA724水平。

1.6.2 第三周期和第四周期观察指标与方法

治愈:中药熏洗治疗后周围神经毒性级别下降为0级；显效:中药熏洗治疗后较治疗前周围神经毒性级别下降一级或一级以上，但未降为0级；无效:中药熏洗治疗后较治疗前周围神经毒性级别未下降或级别上升。连续观察2个周期,第四周期观察结束后，评价其周围神经毒性在治疗前后的变化情况。

1.7 统计学方法

2 结果

研究过程中均未见急性周围神经毒性出现。

2.1 第一周期和第二周期结果比较

2.1.1 周围神经毒性

经统计学检验，两组在周围神经毒性发生率具有非常显著性差异(P<0.01)，治疗组均显著低于对照组。结果见表2。

表2 两组周围神经毒性发生情况比较

注:与对照组比较，*P<0.01。

2.1.2 其他毒副反应

两组其他毒副反应发生情况采用秩和检验分析,比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结果见表3。

表3 两组其他毒副反应发生情况比较

注：两组其他毒副反应发生情况经秩和检验，P>0.05。

2.1.3 肿瘤标志物

两组治疗前CEA、CA724水平经t检验无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。两组治疗后CEA、CA724水平经t检验,差异均无统计学意义(P>0.05)。结果见表4。

表4 两组CEA、CA724治疗前后变化情况比较

2.2 第三周期和第四周期结果比较

第一周期和第二周期完成后，对照组中29例出现了周围神经毒性反应，其中出现Ⅰ级毒性反应的患者有1例拒绝参加，出现Ⅱ级毒性反应的患者有1例在接受中药熏洗后出现过敏性皮疹而退出，可评价患者27例。第四周期观察结束后评价疗效,其中治愈15例，显效7例，5例无明显症状改善,总有效率为81.48%。接受中药熏洗治疗前与治疗后周围神经毒性严重程度采用秩和检验分析，具有非常显著性差异(P<0.01)，治疗后毒性反应明显改善。见表5～6。

表5 对照组中27名患者接受中药熏洗治疗前后的毒性评价比较

注：接受中药熏洗治疗前与治疗后周围神经毒性严重程度秩和检验，P<0.01。

表6 对照组中27名患者接受中药熏洗治疗后减毒疗效评价

2.3 安全性分析

本研究全部病例共80例，第一周期和第二周期共75例完成全部研究内容,脱落5 例：其中治疗组3例，对照组2例。第三周期和第四周期共27例完成全部研究内容。本研究共有2例出现明显的皮肤过敏反应，这2例患者停药后症状自行缓解。研究中未见患者皮肤出现破溃。

3 讨论

胃肠道恶性肿瘤是临床常见的肿瘤，含有奥沙利铂的FOLFOX方案广泛用于一线化疗，但奥沙利铂所致的周围神经毒性发生率高，影响患者的生活质量，甚至致使部分患者不能耐受化疗[5]。奥沙利铂在临床上被广泛应用的同时，也给医护人员带来了新的难题，其主要剂量限制性毒性——周围神经毒性的发生率高，影响患者的生活质量，并可能造成减量或停药而影响疗效[6-7]。针对奥沙利铂导致周围神经毒性的可能机制，现代医学经过基础及临床研究，采用甲基钴胺素、抗癫痫类药物、钠通道阻滞剂、神经调节营养剂、谷氨酰胺、阿米福汀，抗氧化剂等药物，用于周围神经毒性的预防和治疗。虽然这些药物对奥沙利铂周围神经毒性的症状有所改善，但疗效并不理想，未被广泛认同。目前奥沙利铂周围神经毒性的致病机制尚不明确[8],现代医学尚缺乏明确的防治手段，这些药物能否有效防治奥沙利铂周围神经毒性仍在进一步的研究中。

奥沙利铂所致周围神经毒性属于中医学“痹证”中气虚血瘀、寒凝经脉的范畴[9]。其发病机理主要是正气亏虚，脏腑功能失调，邪毒乘虚而入，致使血行不畅，脉络瘀滞，经络闭阻，气血不能达于四末，肌肉筋脉失于濡养[10]。因此，确定奥沙利铂周围神经毒性减毒的中医治疗原则为益气活血、温经通络，并应用中药熏洗方治疗。方中重用黄芪，大补元气，使气旺则血行，瘀消而不伤正；桂枝温经散寒，活血通脉；白芍养血和血，化瘀不伤血，且有益阴敛营之妙，与桂枝相合，调和营卫；赤芍活血散瘀止痛，赤白芍一补一泻，一收一散，除血痹，破坚积；红花活血通经、散瘀止痛；海风藤祛风湿，通络止痛；川乌祛风除湿，温经止痛；附子辛热燥烈,气雄性悍，走而不守，通行十二经脉，温经通络，散寒止痛；地龙长于行散走窜，通行经络而止痛；全蝎通络止痛；土鳖虫、水蛭破血逐瘀。本方由黄芪桂枝五物汤合补阳还五汤化裁而来。黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略》，“血痹阴阳俱微，寸口关上微，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之”。由黄芪、桂枝、白芍、生姜、大枣组成，功效调养荣卫，祛风散邪；益气温经，和血通痹。补阳还五汤出自清代《医林改错》，是体现王清任所创气虚血瘀理论的代表方剂。由黄芪、当归、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁组成，功效补气活血通络。本方去黄芪桂枝五物汤中散表调脾之生姜、大枣，去补阳还五汤中活血祛瘀之当归、川芎、桃仁，加入温经通络之药，其中选用的部分虫类药物更具有直接抗肿瘤的作用，综观全方，诸药合用，气旺血行,瘀去络通。现代药理研究表明,黄芪的主要有效成分为黄芪多糖和黄芪皂苷，具有增强机体免疫功能、造血功能，改善物质代谢的作用；红花的活性成分红花黄色素具有抑制血小板凝集及抗内、外凝血及镇痛的功能；桂枝的有效成分桂皮油，具有扩张血管，调节血液循环的作用，桂皮醛、桂皮酸钠可提高痛阈值；白芍具有抗血栓和抗血小板聚集及镇痛的作用；赤芍的有效成分赤芍精可改变血液流变性、降低全血黏度比及红细胞电泳时间，亦具有显著的镇静作用以及止痛效果；川乌及附子的活性成分为乌头碱类生物碱，具有抗炎、镇痛与局麻的作用；水蛭的有效成分水蛭素具有扩张毛细血管、改善微循环的作用；土鳖虫、地龙的水提物能显著地抑制血小板的聚集，缩短红细胞电泳时间，具有抗凝血作用；而黄芪、地龙、全蝎、水蛭本身即有直接的抗肿瘤作用。

结果显示,中药熏洗方对于奥沙利铂周围神经毒性具有明显的减毒作用。第一周期和第二周期研究中治疗组37例，出现周围神经毒性17例，总发生率为45.95%,其中Ⅰ级12例，Ⅱ级5例;对照组38例，出现周围神经毒性29例，总发生率为76.31%,其中Ⅰ级19例，Ⅱ级8例，Ⅲ级2例。两组在周围神经毒性发生率方面具有非常显著性差异,治疗组明显低于对照组。第三周期和第四周期研究中，痊愈15例，显效7例，5例无效,总有效率为81.48%。接受中药熏洗治疗前与治疗后周围神经毒性严重程度具有非常显著性差异，治疗后毒性反应明显改善。本研究中有2例出现明显的皮肤过敏反应，这2例患者停药后症状自行缓解,研究中未见患者皮肤出现破溃。说明中药熏洗方引起的皮肤不良反应较为少见，安全性高。本研究除了周围神经毒性，骨髓抑制、消化道反应(口腔炎、恶心呕吐、腹泻)、肝肾功能、心功能等常见的胃肠道化疗毒副反应也被纳入观察范围。两组的其他毒副反应均不严重,比较差异无统计学意义。肿瘤标志物是由肿瘤组织和细胞产生的异常表达的生物活性物质，能反映肿瘤的生长、浸润、转移等恶性生物学行为。癌胚抗原(CEA)是一种分子量为180～200 kDa 的多糖蛋白分子，也称胚胎抗原(EA)或胎儿抗原(FA)[11]。作为一种最常见的肿瘤标志物，CEA被广泛用于各种消化系肿瘤的诊断及监测[12]。文献报道，CEA在胃肠道肿瘤中表达率可达50%～80%[13-14]。糖类抗原724(CA724)是一种高分子量糖蛋白抗原,不存在于良性肿瘤、渗出物或正常组织内，是胃肠道和卵巢恶性肿瘤的标志物。文献报道,CA724对胃肠道肿瘤的敏感性为78.18%[15]。CEA与CA724能较好地反映胃肠道恶性肿瘤的负荷情况,本研究选择这两个指标进行监测,结果，两组治疗后CEA、CA724水平比较,差异无统计学意义。但本研究限于样本量较少、观察周期较短等因素制约，中药熏洗方对于FOLFOX改良方案化疗是否具有增效作用，对于骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能、心功能等其他毒副反应是否具有改善作用，值得进一步研究。