化疗联合中药序贯口服治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

于小伟，唐丽萍，李敏，徐川，仝欣，方美花，陶智会，靳永杰

(上海市嘉定区中医医院，上海 201899)

肺癌是一种严重威胁人类健康和生命的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居各种癌症之首[1]，为社会和家庭带来沉重的经济和社会负担。其中非小细胞肺癌发病率约占肺癌的80%～85%，大多数患者在确诊时已属不可切除的晚期(Ⅲ/Ⅳ期)病变，治疗效果不佳。近年来，分子生物学技术被越来越多引入肿瘤治疗领域，也催生了多种针对肺癌的靶向治疗药物，但EGFR、ALK、ROS1突变阴性的患者不能从中获益，且长期治疗几乎所有患者均会产生获得性耐药。目前两药含铂的一线标准方案仍为其主要治疗方案，但其总的有效率在30%～40%，临床疗效亟待提高[2-4]。本研究在标准化疗的基础上加以中药香砂六君子合旋覆代赭汤、益气固本抗癌方序贯口服治疗晚期非小细胞肺癌取得了满意的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

入选患者为2016年10月—2018年4月就诊于上海市嘉定区中医医院经影像学及病理或细胞学确诊为晚期非小细胞肺癌。西医诊断标准采用世界卫生组织病理学分型标准，原发性肺癌分期标准参照美国肿瘤联合会第8版TNM分期系统。纳入患者41例，按随机数字法分为两组，其中治疗组20例中男12例，女8例；平均年龄63.2岁；Ⅲa期8例，Ⅲb期6例，Ⅳ期6例。对照组21例，其中1例因联合靶向药物，影响疗效判断而脱落，完成观察病例20例，男11例，女9例；平均年龄62.6岁；Ⅲa期7例，Ⅲb期7例，Ⅳ期6例。两组性别、年龄、肿瘤分期差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准

1)经CT诊断为原发性肺癌；2)细胞病理学证实为原发性肺鳞癌或肺腺癌或鳞腺癌；3)不能手术的Ⅲ～Ⅳ期原发性肺癌患者；4)中医辨证属于肺脾气虚证者；5)年龄≥18岁，≤75岁；6)ECOG体力状况评分0～2分，预计生存期在3个月以上；7)至少有1处可测量病灶；8)白细胞>4×109/L、血小板计数>100×109/L、血红蛋白>100 g/dL；9)肝、肾功能属于正常范围；10)自愿参加临床研究，并签署知情同意书。

1.3 排除标准

1)有心、肝、肾严重疾病，造血功能障碍者；2)有精神或认知障碍，影响本研究生活质量判断者；3)正在参加其他药物试验者；4)对本研究药物过敏者。

1.4 治疗方法

对照组接受DC方案(多西他赛联合顺铂)或PC方案(培美曲塞联合顺铂)化疗。DC方案：多西他赛75 g/m2静滴第1天+顺铂25 mg/m2静滴第1、2、3天。28天为1个周期，共4周期。在治疗前1天开始口服地塞米松7.5 mg，每12 h口服1次，连服3天，预防水钠潴留综合征及过敏反应发生。PC方案：培美曲塞500 mg/m2静滴第1天+顺铂25 mg/m2静滴第1、2、3天。28天为1个周期，共4周期。培美曲塞给药前1周开始给予叶酸片0.4 mg每日1次口服，至治疗结束21天，每9周1次予维生素B12l mg肌注，给药前1天、当天和第2天予地塞米松片7.5 mg口服，每日2次。所有化疗患者给予5-HT3受体阻断剂，防治胃肠反应；骨髓抑制，白细胞低于2.5×109/L，给予粒细胞集落刺激因子75 μg皮下注射。

治疗组在化疗同时，每天给予口服中药序贯治疗。化疗周期的第1周给予香砂六君子汤合旋覆代赭汤口服，第2～4周给予益气固本抗癌方口服。香砂六君子汤合旋覆代赭汤(木香10 g，砂仁3 g，党参12 g，生白术10 g，茯苓12 g，甘草6 g，陈皮10 g，姜半夏10 g，旋覆花10 g，代赭石10 g，红枣6 g)。益气固本抗癌方(黄芪30 g，白术、党参、山慈菇、开金锁、蜂房、干蟾各15 g，茯苓、女贞子、菟丝子、山药、牡丹皮各12 g，甘草6 g)。每日1剂，水煎服，早晚各1次，28天为1个周期，共2个周期。

1.5 疗效评定

1.5.1 临床症状

采用《中药新药临床研究指导原则(试行)》原发性肺癌症状分级量化表中的肺癌临床症状分级计分法。无症状记0分，有轻度症状记1分，有中度症状记2分，有重度症状记3分，治疗前及治疗后根据症状情况分别记分。显效：疗效指数减少≥70%；有效：疗效指数减少≥30%,<70%；无效：疗效指数减少不足30%。疗效指数计算公式采用尼莫地平法。

疗效指数(%)=[(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分]×100%。

1.5.2 近期疗效

采用实体瘤的疗效评价标准(RECIST)进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。以CR+PR+SD/总病例数计算临床受益率。

1.5.3 免疫指标

治疗后NK细胞、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8中任意2项比治疗前提高，且≥10%为显效；有所提高，但<10%为有效；未达上述标准为无效。

1.5.4 全身状态

通过ECOG评分变化评价治疗方案对患者身体状态的影响，化疗期间每2个疗程观察1次，在治疗前及治疗后分别计分，4个疗程后较治疗前评分增加大于1分者为提高，评分减少大于1分者为降低，评分减少小于1分者为稳定。

1.6 统计学处理

采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析，计数资料组间比较采用χ2检验。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床证候改善情况比较

治疗组临床症状改善总有效率90%，对照组临床症状改善总有效率60%，差异有统计学意义(χ2=6.425，P=0.040<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床症状改善情况比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2 两组患者治疗后疗效评价情况比较

治疗组临床受益率90%，对照组临床受益率60%，差异有统计学意义(χ2=6.600，P=0.037<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗后临床受益率情况比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.3 两组患者治疗后免疫指标变化情况比较

治疗组治疗后免疫指标变化总有效率80%，对照组治疗后免疫指标变化总有效率50%，差异有统计学意义(χ2=7.071，P=0.029<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗后免疫指标变化情况比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.4 两组患者治疗后全身状态变化情况比较

治疗组治疗后全身状态变化总有效率90%，对照组治疗后全身状态变化总有效率45%，差异有统计学意义(χ2=11.897，P=0.003<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗后全身状态变化情况比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

3 讨论

中医对肿瘤的认识历史悠久，肺癌归属于中医“息贲”“肺积”等范畴[5]，中医学认为肺癌的发病以“正气亏虚”为基础，正如《内经》云:“邪之所凑, 其气必虚”，在此基础上气滞、血瘀、痰凝、毒聚日久形成肺癌。而邪毒蕴肺耗伤肺气，晚期肺癌更是以正虚为主[6-7]。肺癌正气虚弱主要涉及肺、脾、肾三脏，正如《理虚元鉴》云：“理虚有三本。肺脾肾是也。”故肺癌的治疗在以“整体观”和“辨证论治”为指导原则下，重视扶正以祛邪，重视提高免疫功能抵御恶性肿瘤的作用，在“扶正”的前提下，最大限度抑制或消灭癌细胞，正如《内经》云:“正气存内，邪不可干”，以“扶正抗癌”为主的治疗方法已经成为肺癌临床的主流治疗指导思想[8]。

化疗期间易引起消化道反应，患者往往出现神疲乏力，纳差呕吐等症状[9]，辨证属于中医脾胃气虚，故选用香砂六君子汤和旋覆代赭汤健脾理气、顾护脾胃。香砂六君子汤来源于《古今名医方论》卷一，功用益气健脾、行气化痰，主治脾胃气虚，痰阻气滞证。呕吐痞闷，不思饮食，脘腹胀痛，消瘦倦怠，或气虚肿满。旋覆代赭汤来源于《伤寒论》，功用降逆化痰、益气和胃,主治胃气虚弱，痰浊内阻,心下痞硬，噫气不除，或反胃呕逆，吐涎沫，舌淡苔白滑，脉弦而虚。目前二者广泛用于减轻化疗药物引起的消化道反应。

化疗间歇期，正气渐复，邪气犹存，治拟扶正祛邪，益气扶正抗癌方中采用黄芪、白术、党参、茯苓健脾以养后天，桑葚、熟地黄、山药、牡丹皮补肾以补先天。而癌毒作为毒邪内伏化生的一种强烈致癌物质，被认为是肿瘤发生发展的核心因素, 与肿瘤转移密切相关[10-11]，也需给予清热解毒之品加以清除。蜂房功效袪风攻毒、散肿止痛。《日华子本草》载：“治乳痈、蜂叮、恶疮。”干蟾功效消肿解毒、止痛。《本草汇言》云：“能化解一切瘀郁壅滞诸疾。”山慈菇功效清热解毒、消痈散结。《本草拾遗》载：“主痈肿疮瘘，瘰疬结核等。”金荞麦功效清热解毒，排脓祛瘀。《本草拾遗》又云：“主痈疽恶疮毒肿”。诸药合用扶正以助祛邪，祛邪有助扶正，做到扶正与驱邪兼顾，驱邪不伤正，扶正不留邪。

益气扶正法是中医治疗肺癌常用的方法之一，梁芳等[12]实验表明益气扶正可通过调节Thl和Th2等细胞因子的分泌，提高NK细胞的活性，以此来增强患者的免疫力。王宁等[13]通过实验表明应用益气健脾药物能抑制EGF、VEGF表达, 减缓肿瘤生长。干蟾、蜂房等具有控制肿瘤细胞的增长和抗血管生成的作用[14-15]，具有毒副作用小、作用多靶点等特点。

本研究结果显示，香砂六君子汤合旋覆代赭汤、益气固本抗癌方序贯口服，配合化疗可改善临床症状、提高临床受益率、增强患者免疫功能、提高患者全身状态方面，治疗组均优于对照组。

综上所述，化疗的同时辅以中医药治疗的中西医结合疗法可以有效地改善临床症状、提高治疗效果，增强患者免疫功能、改善患者全身状态，有临床推广的意义。