不同方法溶解20%甘露醇注射液结晶的质量评价

江湖，冷志兵，，杨晓玲，蒲亨萍

(1 遵义市第一人民医院，贵州遵义563003；2 遵义医科大学)

20%甘露醇注射液是临床常用的高渗性脱水剂和降压药。其为多元醇，属于过饱和溶液，当室温<15 ℃时易产生微粒或结晶，静脉输注后有引起静脉炎或血栓的危险。加温是溶解甘露醇结晶简单有效的方法，为降低用药风险，临床上常使用热水浴、热接触、蒸汽/干热、微波等物理方法溶解结晶。2018年7～8月，我们通过热水浴、恒温箱、可调式温控暖垫3种方式溶解甘露醇结晶，对比其pH值、不溶性微粒数、可见异物、含量等指标，为临床筛选适合的甘露醇结晶溶解方法，并为临床提供循证依据。

1 材料与方法

1.1 材料 选取同一批号的20%甘露醇注射液300袋，对每袋注射液进行排序标记；通过电脑生成随机数字表的方法，根据排序将注射液分为热水浴组、暖垫组和恒温箱组各100袋。将注射液放入冰箱冷藏室内(2～8 ℃)，使药液袋在同一层均匀排布，冷藏24 h后使之产生结晶。

1.2 甘露醇结晶溶解方法 热水浴组用电热恒温水箱，将温度设定为90 ℃，约10 min甘露醇结晶自行溶解。暖垫组用暖液袋，接通电源可保持温度在50 ℃左右，2～3 h可完全溶解。恒温箱组用干热恒温箱，将温度调至60 ℃，约5 h即可完全溶解。

1.3 复溶后甘露醇质量评价方法 甘露醇结晶加温溶解后，采用便携式酸度计测量样品pH；采用显微计数法测量不溶性微粒数，分为直径≥10 μm与≥25 μm两类微粒[1]；采用灯检法测定[2]可见异物；采用高效液相色谱法(HPLC)测定[3]甘露醇含量。

2 结果

2.1 各组pH比较 热水浴组、恒温箱组注射液的pH分别为5.7±0.27、5.6±0.36，均高于暖垫组的5.5±0.19(P均<0.05)，热水浴组、恒温箱组注射液的pH差异无统计学意义，但3组注射液pH均符合甘露醇注射液的pH标准(4.5±6.5)。

2.2 各组不溶性微粒和可见异物比较 甘露醇结晶复溶后，直径≥10 μm和≥25 μm的不溶性微粒数热水浴组>恒温箱组>暖垫组(P均<0.05)。见表1。热水浴组、恒温箱组注射液的可见异物率均为1%，暖垫组注射液的可见异物率为2%，3组比较差异无统计学意义。

2.3 各组甘露醇含量比较 甘露醇结晶复溶后，甘露醇含量恒温箱组、暖垫组、热水浴组分别为99.5%±0.27%、99.4%±0.24%、98.9%±0.43%，恒温箱组>暖垫组>热水浴组(P均<0.05)。

表1 各组甘露醇结晶复溶后不溶性微粒数比较

注：与热水浴组比较，aP<0.05；与暖垫组比较，bP<0.05；与恒温箱组比较，cP<0.05。

3 讨论

20%甘露醇注射液为临床常用的高渗性脱水剂，具有降低颅内压和眼内压等作用，常用于脑水肿、药物逾量蓄积排泄、眼内和肠道手术的术前准备等[4]，对术后肾功能恢复也有一定帮助[5]。甘露醇是山梨糖醇的异构化体，20 ℃时甘露醇在水中溶解度为1∶5.5(18%)；20%甘露醇注射液是过饱和溶液，当室温<15 ℃时极易产生甘露醇微粒或析出结晶[6]。微粒的碰撞作用将使血小板减少，从而增加出血和局部供氧不足的风险，并导致静脉炎[7]。为避免微粒或结晶对人体造成危害，临床上常采用加温的办法来复溶甘露醇结晶。

水浴溶解为复溶甘露醇结晶的传统方法，即用热水直接浸泡甘露醇注射液使结晶溶解，简便易行。但该方法易造成标签脱落或损坏，并使瓶体易破裂[8]。为解决这些问题，丁召兴等[9]设计制作了新型甘露醇水浴加热溶解器，该装置容积大(1.8 m3)，温度可调控(30～100 ℃)，60 ℃水浴10 min即可使甘露醇结晶全部溶解，同时不会造成标签损坏，适用于静脉药物配置中心在短时间内大批量溶解甘露醇结晶。车薇等[10]设计的CX-1型甘露醇溶解结晶装置，通过水浴加热，自动循环水流，使水温保持在(70±2)℃，甘露醇受热均匀，溶解效果较好。为探索不同温度下甘露醇结晶的溶解时间，有研究者使用电热恒温水箱加热甘露醇注射液，并设定不同温度档，然后测定20%甘露醇注射液在各温度下不同时间点的残余结晶量，结果显示，水箱温度越高，结晶溶解的时间越短[11]。陈飞苑等[12]使用暖液袋来溶解甘露醇结晶，该装置可保持温度在50 ℃左右，每次可放置250 mL规格的20%甘露醇软包装注射液10袋，2～3 h即可完全溶解。该方法方便，操作简单，占用空间小，无需专人守护操作[8]。恒温箱溶解甘露醇结晶是另一种有效的溶解方法，将干热恒温箱的温度调至60 ℃，用来溶解甘露醇结晶，大约5 h即可完全溶解。王英惠等[13]尝试用微波加热法溶解甘露醇结晶，但结果显示在爆袋前未能将甘露醇结晶完全溶解。

本研究对热水浴法、暖垫法和恒温箱法这3种常用结晶溶解方法的溶解质量进行评价，结果显示，3种方法溶解的20%甘露醇注射液pH均符合标准，且可见异物率无差异。然而，热水浴组注射液直径≥10 μm和≥25 μm的不溶性微粒数均高于暖垫组和恒温箱组，且其甘露醇含量低于暖垫组和恒温箱组，这可能与热水浴法溶解结晶温度高、时间短有关。因此，暖垫法和恒温箱法溶解结晶的20%甘露醇注射液的质量优于热水浴法。暖垫法优点是操作方便，占用空间小，但每次可复溶的甘露醇注射液数量较少；恒温箱法的优点是容积大，但同时也存在占用空间大的问题。实际使用时，可根据科室实际情况选择适当的结晶溶解方法。此外，将甘露醇注射液放置在泡沫盒内，并用丝绵包裹能有效预防甘露醇结晶。