Mobius综合征中文文献计量学分析

杨培丽，张云鹤，钟建卫，李 艳

Mobius综合征是一种少见的先天性发育异常，临床上以患者哭笑、面无表情、不能皱眉、眼球外展运动受限、双眼不能闭合、双侧鼻唇沟消失、吸吮困难等为特点，常合并其他颅神经的异常，可同时伴有颅面部畸形，胸部畸形，还有四肢骨骼畸形、肌病及智力发育迟缓[1]。国内对该病的研究报道不多，许多医师对该病不认识，患者辗转多个科室，不能确诊，造成漏诊或者误诊。患儿未及时接受治疗和干预，导致喂养和发育的问题，进一步加重了该病的危害。现对我国该病相关报道进行总结分析，以提高对该病的认知和干预。

1 资料和方法

1.1 资料来源 检索1984-01至2018-03，在中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库及Pubmed数据库，以Mobius综合征为关键词进行文献检索。

1.2 纳入和排除的标准 采用2014年Mobius综合征的最低诊断标准“先天性，非进展性面神经麻痹和外展神经麻痹，眼球垂直运动完全到位”[2]。对检索的中文文献全文进行梳理，将符合诊断标准的文献纳入研究，并逐一核对每篇文献中病例的年龄、性别、文献来源，作者单位进行比对，去除重复的病例。

1.3 资料提取 对符合标准的文献进行仔细的阅读，全面收集每篇文献中描述的患者面部和身体任何其他部位的异常、听力异常或者其他功能异常、母亲孕期及分娩期的异常情况、家族史等全面的信息。对Ⅶ，Ⅵ颅神经受累，其他颅神经受累、身体其他部位异常，按照每个部位受累例数进行总结和排序，计算异常占比。对母亲孕期和分娩过程中出现的异常进行总结，并对每一例患者的实验室检查、染色体检查，头颅磁共振检查的情况进行分析，对患者的治疗、随访情况进行分析，并进行排序。

1.4 统计学处理 采用EXCEL软件对资料进行归纳和整理，计数资料采用%表示。

2 结 果

2.1 检测结果 外文参考文献35篇，中文文献共33篇。所有中文文献纳入本研究，共发现43例患者，其中男24例，女19例。18例行头颅MRI检查，3例有阳性发现，为颈髓上段2处T2WI高信号区(可疑核团病变)，颞叶蛛网膜下腔、双侧脑室增宽以及双面神经鼓室段及第二膝异常增强。17例行染色体检查结果均正常。

2.2 颅神经受累的表现 中文文献报道的Mobius综合征患者症状基本相似，所有病例均有第Ⅶ对和第Ⅵ对面神经受累，其次为第Ⅻ对颅神经受累，再次为Ⅲ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ对颅神经受累，最后是第Ⅴ对颅神经受累。未见第Ⅰ、Ⅱ对颅神经受累的描述(表1)。

表1 43例Mobius综合征患者各颅神经受累的排序及临床症状

2.4 孕期及出生情况 分娩方式如下：经阴道产37例，其中自然顺产34例，均为足月产，产钳助产1例，胎头吸引助产1例，难产未详细描述助产方式1例，其中低于出生体重儿2例，其余均为正常体重。剖宫产5例，其中胎儿窘迫2例，1例新生儿重度贫血[3]，1例早产(孕周33周)，低出生体重(2 kg)[4]； 1例因胎膜早破，羊水污染，1例双胎早产(孕周36周)[5]，1例未记录剖宫产原因。1例弃婴不明分娩时情况。8例母亲早孕期有异常，早孕期先兆流产用药物保胎4例[4，6-8](黄体酮及中药)，刮宫失败继续妊娠1例[9]，上呼吸道感染、发热、用药物5例[4，10 -13]，接触X线并用药物1例[14]。

表2 Mobius综合征患者其他部位异常排序及临床表现

2.5 家族史 父母均非近亲结婚，1例家族中父子两人同时患病[15]，1例家族中三代患病：祖父、父亲、女儿[16]。

2.6 临床治疗 患者均为生后出现症状，无明显进展，大多数就诊于眼科、口腔科诊断和治疗，确诊的年龄从新生儿到41岁不等。在治疗方面，33篇文献中有部分病例报道为口腔科、眼科和骨科做局部整形手术，也有中医水针注射治疗方法的报道[10]，这些治疗在一定程度上改善患者功能及美观，但均没有治愈。

3 讨 论

Mobius综合征，最早由Vou Greafe于1880年报道，1988年德国神经学家Mobius报道了先天性两侧外展神经麻痹合并双侧面神经麻痹的病例，并首次提出该病是由于颅神经发育不全引起，自此将类似患者定义为Mobius综合征。

3.1 发病原因 Mobius综合征是一种罕见的综合征，发病率国外报道为1/250 000[1]，国内目前只查到43例报道，可见对该病认识还有不足。该病是先天性疾病，男女均可发病，男性较多见，目前研究对于发病原因的解释为两种观点：(1)局部缺血。孕早期，特别是孕4～6周胚胎因为各种因素(宫内缺氧、机械压迫等)或环境毒素(病毒感染、药物等)，导致胚胎发育早期受损部位缺血，发育不良。国外的研究报道，患者的母亲在早孕期间使用米索前列醇，与Mobius综合征的发生相关，在墨西哥等拉丁美洲国家，米索前列醇等堕胎药物无需处方出售，存在广泛滥用的情况，而这些国家的Mobius综合症发病率高于世界其他地区[17]。本文总结的33篇文献报道，有4例患者母亲先兆流产保胎，1例刮宫手术未成功，5例有上呼吸道感染和用药病史，1例有X线暴露和用药病史，均支持早孕期有子宫收缩、病毒和药物暴露，可能导致胚胎发育早期缺血的理论。(2)遗传学说。Mobius综合征患者中有常染色体1P22、13q12.2-13相互易位，且已经发现了一些与发病有关的基因，如PLEXIN-DI，染色体10 q等[18，19]，最近在Mobius综合征患者中也发现了CFEOM3A和TUBB3的突变[20]。在本研究总结的33篇文献中，有1对父子患病[15]，调查此家族中4代共12人，2人患病，1人可疑，1例家族中3代患病：祖父、父亲、女孩[16]，支持遗传因素在本病的发病中的作用。12例患者行标准染色体检查未见异常，但是由于多数文献年代久远，没有进一步的有针对性的检查，没有更多的资料可供参考。因此需要更大样本的调查、分析和研究，进一步明确基因或者染色体异常在该病的发病中所占地位。

3.2 临床症状及确诊 Mobius综合征的确诊征象为面瘫伴外展神经麻痹，也就是Ⅵ、Ⅶ颅神经受累。综合文献分析，还可能伴有Ⅲ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ颅神经受累，因此会出现相应的临床表现,与国外报道相似[1]。除此而外，可同时伴有颅面畸形、肌肉畸形、四肢骨骼畸形和智力发育障碍。MRI检查异常：表现为面神经和外展神经发育不良或者缺失，部分病例有第四脑室底部受压，脑干发育不全，脑桥髓质和双侧小脑中脚发育不全，伴面丘缺失、小脑发育不良等[21]。另外，文献[22]报道Mobius综合征患者头颅MRI检查未见异常。Mobius综合征的症状与生俱来，但是诊断时间不一，从新生儿到41岁不等，患者主要就诊于眼科和口腔科，由于接诊医师对该病的认识不足，有的患者从生后不久即辗转就诊于多个科室不能确诊。大多数患者的症状为非进行性，生后出现症状，无明显进展，但有也有研究报道肌无力症状可能在出现在儿童晚期，有的甚至是老年时期发病。

3.3 治疗 Mobius综合征尚无确切有效的方法。目前可用的治疗方法主要有：(1)局部正畸治疗[23-25]，主要是针对畸形的矫正，如斜视，颌面、牙颌、肢体畸形。斜视、咬合畸形、面肌麻痹等症状，经过眼科和颌面外科的整形手术，可以恢复部分功能，缓解部分症状。(2)神经肌肉移植，用显微外科技术进行神经移植、游离肌瓣移植来矫正面瘫。选用以咬肌神经作为首选，也可以选择脊髓副神经。肌肉移植主要选择节段性股薄肌移植，对增加口唇的活动能力，改善构音有很大的帮助[26，27]。(3)对症非手术治疗，增加神经肌肉的锻炼。也有报道，用水针穴位位点注射小剂量维生素B1、B12，配合针灸治疗1例Mobius综合征[10]，患者症状得到一定程度的缓解。(4)综合康复训练及心理指导干预[28]，近年来神经移植治疗面瘫有了迅速的发展，包括神经移植术、跨面神经移植术、神经转接术等，以及游离肌肉植入术和相关整形手术等。但每一种方法都会造成一定的副损伤，如用神经移植或转接的一个最主要缺点是要牺牲一条健康的神经。因此，现在也有很多研究致力于引导自体神经或生物合成神经轴突来修复面神经，这些方法将来都有望应用于面神经修复。

总之，Mobius综合征因患者特殊的“假面具样”面容，可能会出现心理和行为上的问题，害羞、抑郁、逃避与他人交往的社会活动，甚至自闭倾向。它必须是一个多学科的综合治疗，需要不同的卫生专业人员的参与,纠正畸形、加强营养、心理干预，早诊断、早治疗，避免患者出现心理以及行为模式上的异常。