H型高血压患者血清ADMA、Hcy、IL-6水平与脂质代谢及颈动脉内膜中层厚度的关系

包秋红，贾海玉，曹中朝，张强，刘滨松

高血压是目前临床上最为常见的一类心血管类疾病，可累及心、脑、肾等器官导致功能或器质性损伤，也是导致心血管出现突发事件的重要诱因[1-2]。近些年随着物质生活水平的提高和人口老龄化程度的加剧，我国高血压患者的发病率逐年升高，严重危害人类的生命健康，并加重和诱发各种心血管疾病的发生[3]。有部分高血压患者会伴随血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平的升高，称之为H型高血压，Hcy是动脉粥样硬化的危险因素，可以导致颈动脉粥样硬化斑块的形成，进而引起各种心血管事件的发生[4]。目前对于Hcy引发动脉粥样硬化的机制尚未完全明确，可能与非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)等水平的改变有关[5-6]。为了进一步认识H型高血压患者颈动脉粥样硬化斑块发病的风险，现对H型高血压患者血清Hcy、ADMA、IL-6与脂质代谢及颈动脉内膜中层厚度(IMT)的关系进行分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月—2018年12月内蒙古医科大学附属医院老年医学中心一病区治疗的高血压患者100例为研究对象。根据患者血清Hcy水平分为H型高血压组(n=43)和非H型高血压组(n=57)。H型高血压组男23例，女20例，年龄45～78(58.28±10.29)岁；高血压病程1～18(9.28±4.32)年；家族遗传史患者10例；合并症：高血糖10例，高血脂9例。非H型高血压组男32例，女25例，年龄43～79(57.59±10.21)岁；高血压病程1～19(9.91±4.78)年；家族遗传史患者12例；合并症：高血糖11例，高血脂7例。另选同期在医院进行体检的健康志愿者50例为健康对照组，各项生命体征指标均正常，男26例，女24例，年龄41～76 (56.19±10.26)岁。3组受试者的性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究方案经医院伦理学委员会批准，受试者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①患者均确诊为原发性高血压，符合中国高血压防治指南修订委员会制定的“中国高血压防治指南2010”中的诊断标准[7]，即收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg；②其中H型高血压患者为Hcy≥10 μmol/L；③患者精神状态正常，能够配合本研究方案的实施；④患者入组前2周内未接受抗高血压药物的治疗。(2)排除标准：①患者并发其他疾病导致的血压升高；②并发严重的心血管等疾病患者；③入组前已服用降压药物治疗的患者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 生化指标检测：患者入院次日、健康对照组体检当日采集晨起空腹静脉血约3 ml，离心得血清，置于-60℃冷藏待测。采用酶联免疫吸附试验检测血清ADMA、Hcy、IL-6及血脂指标[载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)、载脂蛋白A1(apolipoprotein A1，ApoA1)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平，计算ApoB/ApoA1比值]，所用试剂盒均购自上海罗氏诊断有限公司，操作步骤严格按说明书要求进行。

1.3.2 IMT检测：采用Voluson S10 Expert型彩色超声诊断仪(美国GE公司)检测各组受试者的颈动脉内膜中层厚度(IMT)，探查部位为颈总动脉、左右颈内外动脉和颈动脉分叉处。

2 结 果

2.1 3组血清ADMA、Hcy、IL-6水平比较 H型高血压组、非H型高血压组患者的血清ADMA、Hcy、IL-6水平均高于健康对照组，且H型高血压组上述指标高于非H型高血压组(P均<0.01)，见表1。

2.2 3组血脂水平比较 H型高血压组、非H型高血压组患者TG、TC、LDL-C、ApoB、ApoB/ApoA1水平，均高于健康对照组，HDL-C、ApoA1水平均低于健康对照组(P<0.01)；上述指标H型高血压组高于或低于非H型高血压组 (P<0.01)，见表2。

2.3 3组IMT比较 H型高血压组、非H型高血压组和健康对照组IMT分别为(1.39±0.38)mm、(1.07±0.37)mm、(0.62±0.25)mm，3组间比较，差异有统计学意义(F=61.550，P=0.000)。

2.4 相关性分析

2.4.1 单因素分析： H型高血压患者ADMA、Hcy、IL-6与TG、TC、LDL-C、ApoB、ApoB/ApoA1、IMT呈正相关，与HDL-C、ApoA1呈负相关(P<0.01)，见表3。

表3 单因素相关性分析

2.4.2 多因素Logistic回归分析:以高血压为因变量(赋值1=H型高血压，43例；0=否，57例)。以前述指标或因素为自变量，共11项。考虑到总样本量有限，从11个指标中先保留下本研究关注的ADMA、Hcy、IL-6等指标，再对一些当前相对熟悉或影响作用已有公识的如TG、TC、LDL-C等指标，免纳入回归分析。此外，为提高统计效率并使回归结果清晰，经对当前资料的研判，将原为连续数值的自变量，按2组总体均值(适当取整)进行分段或分层，转化成二分类变量。各变量赋值见表4注。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果：共有6个变量被保留入回归方程(P<0.05)。结果显示ADMA(高)、Hcy(高)、IL-6(高)、ApoB(高)、ApoB/ApoA1(高)、IMT(高)均可能是H型高血压的危险影响因素(P<0.05，OR>1)，见表4。

表4 Logistic回归分析

注：各自变量回归赋值：ADMA≥4.8 μmol/L=1， 否=0；Hcy≥8.2 μmol/L=1，否=0；IL-6≥8.5 ng/L=1，否=0；ApoB≥0.9 mmol/L=1，否=0；ApoB/ApoA1≥1.5=1，否=0；IMT≥1.1 mm=1； 否=0

3 讨 论

根据流行病学统计，H型高血压患者脑血管病变的发生率显著升高，患者脑卒中、脑梗死、脑栓塞的发生率为非H型高血压患者的10～20倍。这是因为H型高血压患者的Hcy水平明显升高，而Hcy能够破坏血管内皮细胞，引发血管结构发生改变，进而导致血管功能紊乱，是动脉粥样硬化斑块形成的独立危险因素[8-9]。在Hcy水平升高对于颈动脉斑块诱发的机制研究中，现有报道认为Hcy可产生超氧化物、过氧化氢、羟基等活性氧中间产物以抑制一氧化氮合成酶，进而影响血管性因子的分泌，影响血管及血流运动功能，并可诱发凝血酶的产生和血小板的凝聚，进而促使动脉粥样硬化血栓形成[10-11]。ADMA通过竞争性抑制一氧化氮合成酶而参与Hcy对血管内皮的损伤，同时ADMA还能促进血管的钙化进一步升高血压，诱导各种心血管事件的发生[12-13]。另外，Hcy水平的升高对于血管内皮的损伤也属于炎性反应的一种，以IL-6为代表的炎性因子，其水平的变化也能够反映机体炎性反应水平、Hcy对血管内皮损伤程度及对颈动脉粥样斑块的影响[14-16]。

表1 3组血清ADMA、Hcy、IL-6水平比较

注：与健康对照组比较，aP<0.05；与非H型高血压组比较，bP<0.05

表2 3组血清脂质代谢指标水平比较

注：与健康对照组比较，aP<0.05；与非H型高血压组比较，bP<0.05

本结果显示，H型高血压患者伴随着ADMA、Hcy、IL-6水平的升高，其中Hcy水平升高可促进ADMA的释放进而使得血清中ADMA水平升高，ADMA可导致超氧离子的分泌增多，进而影响其代谢过程，最终形成恶性循环。并且，Hcy是一种含硫氨基酸，是一种参与机体动脉粥样硬化的多功能损伤因子和慢性炎性因子，其水平的升高可在机体内部产生含氮中间产物，导致一氧化氮合成增加，加速血液凝固过程，促进血栓形成，诱发动脉粥样硬化斑块的形成，从而诱发冠心病。对血管内皮的损伤也是一种炎性反应，导致体内炎性细胞因子水平的上升[17-18]。Hcy升高与动脉粥样硬化的发生发展有关，可能是高血压合并急性脑梗死患者早期动脉粥样硬化的危险因素之一。另外，在H型高血压患者中TG、TC、LDL-C、ApoB、ApoB/ApoA1水平也明显升高，HDL-C、ApoA1水平显著降低，表明H型高血压患者血脂异常程度较非H型高血压组患者更大，患心血管疾病的几率明显升高，其原因可能与ADMA水平的高低有关。ApoA1为高密度脂蛋白的组成蛋白，ApoB则为低密度脂蛋白的组成蛋白，而ApoB/ApoA1比值则同时反映了ApoB、ApoA1两方面的变化情况，当ApoB水平升高，ApoA1水平降低，患者体内的胆固醇在血浆中循环并沉积在动脉血管壁上，从而引起动脉粥样硬化[19-20]。IMT是颈动脉粥样斑块形成的量化指标， H型高血压患者的IMT水平升高，提示颈动脉斑块的形成对患者颈动脉内膜增厚有促进作用。在相关性指标的分析中，H型高血压患者的ADMA、Hcy、IL-6与TG、TC、LDL-C、ApoB、ApoB/ApoA1、IMT呈正相关，与HDL-C、ApoA1呈负相关，提示H型高血压患者ADMA、Hcy、IL-6水平与脂质代谢及IMT有显著的相关性[21]。进一步经多因素Logistic回归分析，ADMA(高)、Hcy(高)、IL-6(高)、ApoB(高)、ApoB/ApoA1(高)、IMT(高)均可能是H型高血压的危险影响因素，因此，对于高血压者应重点监测其ADMA、Hcy、IL-6水平，尽量避免H型高血压的出现，以降低高血压患者不良脑血管事件的发生[22-23]。

综上所述，H型高血压患者血清ADMA、Hcy、IL-6水平与脂质代谢及IMT有显著的相关性，均为H型高血压发生的危险因素。因此，监测H型高血压患者血清ADMA、Hcy、IL-6、脂质代谢指标水平，对其发病情况及病情评估有重要意义。

利益冲突：无

作者贡献声明

包秋红：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；贾海玉：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；曹中朝、张强：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；刘滨松：进行统计学分析