先天性糖基化障碍Ⅰb型1例

刘建军，郝宁波，周环，田甜，李长政，王瑞玲

患者，男，34岁，主因“间断腹泻伴肝功能异常32年，间断腹痛3年”入院。患者2岁时无明显诱因出现腹泻，于当地查便常规未见异常，血转氨酶升高、白蛋白减低，给予止泻、保肝、输白蛋白等治疗，病情相对平稳。3年前再次出现腹泻，并持续性剧烈腹痛，腹部CT示肝脾大、门静脉左支及肠系膜上静脉栓子形成、肠壁轻度水肿,抗凝及对症治疗好转。1年前行肝穿刺活检，考虑先天性肝纤维化。入院前再次剧烈腹痛，复查腹部增强CT示脾静脉血栓，门静脉右支血栓、左支陈旧性血栓，肠系膜下静脉近心端血栓。胃镜提示食管静脉曲张(重度)，红色征阳性，胃底静脉曲张(中度)。为进一步诊治入我院。入院查体，脾肋下2 cm，质韧，无触痛，余未见明显异常。实验室检查：WBC 3.47×109/L，Hb 121 g/L，PLT 87×109/L，尿、便常规未见异常，便潜血阴性，丙氨酸氨基转移酶48.5 U/L，总胆红素22.8 μmol/L，总蛋白、白蛋白正常，凝血酶原时间14 s，凝血酶原活动度71%，INR 1.24，D-二聚体1.6 g/L，肝纤维化四项均正常，病毒性肝炎系列均阴性，AFP、CEA、CA199正常，血氨正常。入院后给予抑酸、保肝、抗凝等治疗，并于内镜下食管胃底曲张静脉组织胶及硬化剂注射治疗。考虑不除外先天性肝脏代谢性疾病，行基因学检查，结果示：在先天性糖基化障碍Ⅰb型相关基因MPI存在一处纯合突变,c.1043T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)，导致氨基酸改变p.1348T(异亮氨酸>苏氨酸)，家系验证结果显示分别来自于其父母，见图1。诊断为先天性糖基化障碍Ⅰb型。随访出院3个月后患者因突发呕血于当地死亡。

讨 论先天性糖基化障碍(congenital disorders of glycosylation,CDG)，是由糖链合成和结合到蛋白质或脂质过程的缺陷而导致的一组常染色体隐性遗传病[1]。根据缺陷发生的环节不同分为2型。糖蛋白糖基化过程中参与的酶种类繁多，因此CDG可累及多个系统，如神经、消化、免疫、造血、骨骼、生殖等，从而引起多种多样的临床表现。

CDG Ib型系因磷酸甘露糖异构酶(phosphomannose isomeraes, MPI)相关基因突变，导致MPI缺乏，体内果糖-6-磷酸转化为甘露糖-6-磷酸障碍，使N-糖基化-甘露糖相关蛋白质合成缺乏及功能障碍。其基因突变位点有18个，因突变位点不同，临床症状及轻重程度不同[2]。

患者chr15：75189992存在c.1043T>C纯合突变

患者父亲chr15:75189992存在c.1043T>C杂合突变

患者母亲chr15:75189992存在c.1043T>C杂合突变

本型主要累及肝—胃肠系统，也称肝纤维化—蛋白丢失性肠病。患者婴幼儿起病，表现为反复呕吐、腹泻、肝脏肿大、肝纤维化；凝血异常，表现为静脉血栓或出血；可伴有高胰岛素血症、低血糖；胃肠道溃疡；反复感染性疾病，如咽部、耳部、肺部、肠道等部位感染。实验室检查血转氨酶增高，白蛋白减低，凝血因子Ⅸ、Ⅺ、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)减低，凝血酶原时间延长，凝血酶原活动度正常或减低，不伴有感染时血常规正常。不同于其他类型CDG，本型多不伴有畸形及智力运动发育障碍[3-4]。

诊断检测方法有：(1)血清转铁蛋白(transferrin,Tf)等电位聚焦(isoelectric focousing,IEF)分析(TIEF)；(2)白细胞或成纤维细胞MPI活性检测；(3)基因检测。TIEF仅提示存在糖基化异常，不能区分CDG的类型，外周血白细胞或皮肤成纤维细胞MPI酶学检测可明确MPI活性，MPI基因突变检测为最终诊断标准[5]。

诊断根据临床表现，需除外肝豆状核变性、门脉海绵样变等先天性肝脏疾病，最终基因检测明确诊断。

文献报道，未经治疗患儿均死亡，口服甘露糖可获得较好疗效[6]。因己糖激酶可以将甘露糖合成为甘露糖-6-磷酸，及早口服甘露糖替代治疗，可有效延缓病情。推荐剂量0.2 g/kg,每日4次。

本例患者发病特点及诊治体会：(1)幼儿发病，腹泻同时肝功能异常；(2)门静脉、肠系膜静脉、脾静脉多发血栓，无肝硬化依据，其高凝状态为先天性凝血功能异常；(3)白蛋白减低，但无肝脏合成障碍及肾脏丢失，因此考虑肠道丢失；(4)基因检测显示MPI基因外显子区域存在一处纯合突变，家系验证结果显示分别来自于其父母，符合常染色体隐性遗传规律；(5)患者病程较长，5～31岁期间病情相对稳定，其机制不明，是否与人种或基因突变位点有关，有待更多病例进一步总结及机制研究。

临床如发现儿童或青少年出现不明原因反复腹泻、肝功能异常、肝肿大、肝纤维化、静脉血栓、凝血功能异常、高胰岛素血症、低血糖等表现时，应考虑CDG Ⅰb型可能，及时行基因检测以明确诊断，及早给予有效治疗。