药物洗脱支架植入术后冠脉瘤形成的研究进展

赵 伟 石 蓓

遵义医学院附属医院心血管内科 (贵州 遵义 563003)

冠脉瘤(coronary artery aneurysms，CAA)在临床上很罕见，其发生率约为0.3%～0.6%，常见于冠心病患者行PCI术后，而通过尸检发现以假性动脉瘤为主，其原因为介入手术过程中不恰当的操作损害血管壁引起[1-4]；药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)因能抑制血管新生内膜的生长，从而极大程度地降低再狭窄的发生[5,6]，这一优点得到了广大临床工作者及家属的青睐。但随着DES广泛应用，后期随访中CAA发生率逐渐升高，其形成机制可能是植入过程中因术者操作不当导致血管壁机械性损伤，除此之外，其额外机制可能是药物涂层的抗增值作用导致内皮再生延迟及聚合物载体引起的血管壁炎症反应及超敏反应[7-10]；所以药物洗脱支架较裸金属支架植入后发生冠脉瘤的风险更高，但是其真实发病率、病理生理机制和治疗策略的选择仍然不是很明确，本文旨在对已报到的药物洗脱支架植入术后冠脉瘤形成的研究现状进行综述。

1 冠状动脉瘤的诊断及分类

冠脉瘤是指冠状动脉局部或弥漫性扩张，其直径超过邻近正常冠状动脉的1.5至2倍。PCI术后相关的冠脉瘤常常是在常规造影随访或再发症状行二次造影发现，因此冠脉造影曾经一度作为诊断冠脉瘤的金标准；然而，冠脉造影只能提供管腔信息，例如瘤体腔的大小及形态，而无法提供具体血管壁各层结构情况；但是区分真性冠脉瘤或假性冠脉瘤以及冠脉瘤瘤体开口位置对后期的治疗至关重要。因血管内超声(intravascular ultrasound.IVUS)可以提供组织学层面信息而成为目前诊断冠脉瘤的新金标准；除此之外，其他先进的冠状动脉无创影像技术也能发现冠脉瘤，如多层螺旋CT血管造影、心脏核磁共振成像、实时三维超声成像等[11-15]，其中多层螺旋CT血管造影在发现裸金属支架植入术后冠脉瘤中尤为有效[16]。随着无创影像技术领域持续创新，将进一步提供更为详尽的关于冠脉瘤诊断及其评估的信息。

冠状动脉瘤样扩张可依据不同的分类方法分为不同的类型。冠脉瘤依据冠脉造影时所呈现的形态简单的分为三种不同类型：1)扩张型，冠状动脉弥漫性扩张，其范围涉及支架长度的50%以上；2)纺锤型，冠状动脉呈梭形扩张，且其纵向长度至少是横向直径的2倍；3)囊状型，通常呈单个或多个球形扩张，其横向直径通常大于纵向长度[17]。

Aoki等[18]依据冠状动脉瘤样扩张是否合并感染及形成时间等将其分为三种类型，而三型之间的预后及治疗方案千差万别；I型是指假性冠脉瘤(即急性冠脉瘤)，其在支架植入术后4周左右快速形成，其机制可能与介入手术过程中术者不恰当操作导致血管管壁机械损伤有关，临床上常常表现为心包炎症状[19-21]；II型是指亚急性或慢性瘤样扩张，通常是在术后冠脉造影随访期间或症状再发时复查冠脉造影发现，常见于术后6个月，其形成可能与支架聚合物载体和药物涂层引起的慢性反应有关，此型在临床中多见，且临床表现多样，有些患者无症状，而有些患者则表现为心绞痛症状[22]；III型是指冠脉瘤伴有细菌、真菌等病原学感染，此类非常罕见，患者常表现为由菌血症引起的全身症状(如发热、寒战及乏力等)[23,24]，其是否与药物涂层发挥免疫抑制而易于病菌感染有关仍不是很明了。

2 药物洗脱支架植入术后相关冠脉瘤的病理生理机制

目前关于药物洗脱支架植入术后冠脉瘤形成的病理生理机制仍不是很清楚，目前已报到的文献中提出了几个猜想，如急性血管壁损伤、局部血管炎症反应及超敏反应、感染、支架贴壁不良等。现就以上猜想进行详细说明。

2.1急性血管壁损伤 此为I型冠脉瘤的主要形成机制，在支架植入术后早期(4周左右)即可形成，其特点是在介入手术过程中(如球囊或支架过度扩张、内膜旋切等)造成血管壁内膜及中膜的撕裂，加之药物涂层抑制血管壁的修复，最终导致冠脉瘤的形成[1-3]。

2.2局部血管的炎症反应及超敏反应 局部血管炎症反应被公认为是DES植入术后冠脉瘤形成的一个重要因素。尽管在裸金属支架植入术后，支架中含有的金属元素(镍和钼)引起的炎症反应和超敏反应已经被报道过[25]。但与裸金属支架植入引起的局部反应相比，药物洗脱支架诱导的炎症反应和超敏反应更为复杂。DES由药物涂层、多聚物载体和金属支架平台构成；三者都具有诱导炎性细胞浸润和血管壁薄弱化的潜能，从而导致CAA形成。有多项组织学研究表明广泛炎症反应主要表现为大量嗜酸性粒细胞和淋巴细胞在支架多聚物载体周围聚集[7,9]；在这些报道中，Virmani R等[7]通过对一例曾植入西罗莫司药物洗脱支架(Sirolimus-eluting stents，SES)术后形成冠脉瘤的患者进行尸检，在这过程中发现冠脉扩张段有大量以T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞为主的细胞团聚集，且在血管壁所有组织层面均可见，表明此部位血管发生了严重的超敏反应。正是由于炎症反应造成血管壁正性重构、功能不全和管壁变薄，最终导致冠脉瘤形成。

2.3支架部位感染 此与第III型冠脉瘤的形成有关，众多研究[23,24,26-28]报道过此类机制形成的冠脉瘤很罕见，此类研究认为支架感染的病原菌主要来自于介入手术过程中无菌操作不严格导致手术器械(如导丝、球囊及支架等)污染或术后出现菌血症引起，由于药物涂层有抑制免疫作用，从而使得病原菌在支架处更易于生长。此类冠脉瘤患者以葡萄球菌感染尤为常见，大多数临床表现为高热、乏力等全身症状。

2.4支架贴壁不良 与裸金属支架相比，支架贴壁不良在药物洗脱支架植入后更多见，其原因是DES药物涂层抗增殖作用的影响，延缓了局部血管内皮化及血管平滑肌细胞增殖，加之支架下斑块移位、血栓溶解和脱落，以上因素在血流的不断冲击下，导致血管与支架间存在裂隙，最初表现为局部的小囊袋，在血流压力长期作用下，最终形成冠脉瘤[29]。

3 药物洗脱支架植入术后相关冠脉瘤的治疗

Swaye等[30]曾报道指出患有冠脉瘤和不患冠脉瘤患者五年死亡率无明显差异，因此对于冠脉瘤患者只需临床随访即可。但对于与PCI相关的冠脉瘤来说，由于其形成与介入手术过程中球囊或支架扩张力选择不当等引起的机械损伤有关，大多以假性冠脉瘤多见。因假性冠脉瘤易发生瘤体破裂，并且增加了DES内血栓形成及血管远端栓塞的风险[31]，因此不是所有冠脉瘤患者均选择临床随访即可；需根据患者的病史、临床症状、瘤体的大小及分型选择个体化治疗方案[32]。目前由于DES术后冠脉瘤形成的病例罕见，故对于该型冠脉瘤的治疗没有公认指南，许多治疗方案是根据患者个体疾病情况及专家个人经验总结综合确定；目前的治疗方式主要有介入治疗(带膜支架治疗、弹簧圈封堵)、外科治疗(瘤体切除+血管吻合、冠脉搭桥)以及长期服用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集。如前所述，Aoki等[18]将CAA分成三种类型，对于I型的假性冠脉瘤，如果其内径大于参考血管的2倍以上或随访过程中短期内瘤体内径增大明显，特别是伴有临床症状，建议行介入类型治疗或外科手术治疗，因此型冠脉瘤破裂的风险较大，故对于此类冠脉瘤在治疗上与真性冠脉瘤相比需要更积极治疗，手术指征也较其他类型更宽。对于II型的真性冠脉瘤，如瘤体内径超过参考血管的2倍以上时，特别是伴有临床症状，应该积极的予以介入或手术治疗，从而避免严重并发症的发生。然而，也有个别研究报道此型冠脉瘤临床过程仍不是很明了，一些大的真性冠脉瘤不予以治疗，在长期的随访观察中可发现它能自然缩小。而对于第III型的感染性冠脉瘤，需立即予以外科手术治疗，但此型冠脉瘤应该以预防为主，在支架植入过程中需严格执行无菌原则，如手术环境的充分消毒、术者的无菌操作规范及手术器械的无菌化使用和储存等。但对于所有冠脉瘤患者来说，因其部分血管的扩张使其血流动力学发生紊乱，如瘤体内可形成湍流及血流减慢等易致血栓形成，严重时血栓脱落导致栓塞的风险，因此对于无需手术干预的冠脉瘤患者需长期予以双重抗血小板治疗(如阿司匹林和氯吡格雷)，这样可以有效的预防血栓形成及栓塞的风险发生。

4 结论

药物洗脱支架植入术后冠脉瘤形成的发生率虽然罕见，但目前随着DES在临床中的广泛使用，发现DES相关CAA呈越来越多趋势，其并发症(如瘤体破裂、支架内血栓形成及栓塞)严重危及患者生命，然而至今关于其形成的病理生理机制仍不十分明朗，治疗方案的选择仍没有公认指南，故期待研究者们加强相关资料的整理和统计，开展大规模前瞻性临床试验，制定最佳的治疗策略以指导临床治疗。