绝经后女性抑郁障碍患者海马体积改变及影响因素研究

寇雪莲 陈琳迪 吴光勇 唐维国 何松彬

[摘要] 目的 研究绝经后女性抑郁障碍患者海马体积变化及生殖激素、皮质醇、甲状腺功能水平与海马体积的关系。方法 选取2017年7月～2018年12月在我院神经内科治疗的绝经后女性抑郁障碍患者57例为病例组，选取一般资料均匹配的健康体检者40例为对照组。采用ELISA法检测两组的生殖激素、皮质醇、甲状腺功能水平。采用1.5 T磁共振成像系统扫描两组海马后，用美国哈佛大学FreeSurfer v5.3.0软件计算海马体积，统计分析海马体积与各因素（年龄、黄体生成素、卵泡刺激素）的相关性。 结果 与对照组相比，病例组患者的皮质醇、催乳素、卵泡刺激素及黄体生成素水平均升高，差异有统计学意义（P<0.05）;Pearson相关性分析显示，海马总体积与年龄、卵泡刺激素及黄体生成素水平呈负相关（P<0.01）。 结论 海马体积减小、黄体生成素和卵泡刺激素水平增加可能参与了绝经后女性抑郁障碍患者疾病的发生、发展过程。

[关键词] 抑郁症;海马体积;磁共振成像;黄体生成素;卵泡刺激素

[中图分类号] R749.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）35-0012-04

[Abstract] Objective To study the changes of hippocampal volume and the relationship between reproductive hormone， cortisol， thyroid function and hippocampal volume in postmenopausal women with depression. Methods A total of 57 postmenopausal women with depressive disorders were selected as the case group from July 2017 to December 2018 in our hospital's neurology department， and 40 cases of health check-ups with generally matched informations were taken as the control group. ELISA was used to detect the levels of reproductive hormones， cortisol， and thyroid function in two groups. After the 1.5 T magnetic resonance imaging system scanned the hippocampus， Harvard FreeSurfer v5.3.0 software was used to calculate the hippocampal volume. The correlation between hippocampal volume and various factors （age， luteinizing hormone， and follicle stimulating hormone） were statistically analyzed. Results Compared with that of the control group， the cortisol， prolactin， follicle stimulating hormone， and luteinizing hormone in the case group was higher the difference was statistically significant（P<0.05）. Pearson correlation analysis showed that the total hippocampal volume was negatively correlated with age， follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone levels（P<0.01）. Conclusion Decreased hippocampal volume and increased levels of luteinizing hormone and follicle stimulating hormone may be involved in the development of disease in women with postmenopausal depression.

[Key words] Depression; Hippocampal volume; Magnetic resonance imaging; Luteinizing hormone; Follicle stimulating hormone

我國正处于经济社会快速转型期，人们生活节奏的加快导致心理健康问题日益凸显。日前，心理健康蓝皮书《中国国民心理健康发展报告（2017—2018）》[1]的发布，揭示我国当前国民心理健康水平持续变差的现状与趋势，2017年抑郁症调研报告[2]显示，九成人不了解重度抑郁会导致自杀，仅有10%的患者会寻求治疗。抑郁障碍的广泛存在及其隐蔽性和低就诊率对医学诊治提出新的需求[3]。如何更迅速地确诊隐蔽的抑郁症状，成为广大医务工作者关注的焦点。近年来，更多的研究聚焦在女性中枢神经系统，发现海马及内分泌激素与抑郁发病存在相关性[4]，但其作用机制尚未明确。本研究探讨内分泌激素与海马体积的关系，以期能在检验指标异常的基础上更迅速地确诊抑郁，为提升国民健康水平提供支持，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2017年7月～2018年12月我院神经内科治疗的绝经后女性抑郁障碍患者57例为病例组。纳入标准：（1）符合美国精神障碍诊断与统计学手册第4版修订版的抑郁障碍诊断标准;（2）年龄53～70岁，绝经≥1年;（3）小学及以上文化程度;（4）17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）总分>17分;（5）签署知情同意书;（6）无MR检查禁忌证。排除标准：（1）使用精神药物或已停药>2周;（2）合并脑外伤、脑血管病急性期、药物及酒精依赖史或其他可能影响脑结构与功能的疾病;（3）合并心、肺、肝、肾等系统严重原发性疾病。同时选取一般资料均匹配的健康体检者40例为对照组。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有研究对象均自愿参加本试验，试验前签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 内分泌激素水平检测  所有患者于入院第2天清晨、健康体检者在体检当日，空腹采静脉血两管，每管各3 mL，离心处理后将血浆置于EP管内保存于-30℃冰箱待测。采用化学发光法测定内分泌激素指标，包括生殖激素、甲状腺功能、皮质醇。使用Beckman Coulter UniCel DXI 800全自动微粒子化学发光仪（美国），试剂和校准品均使用美国Beckman公司产品，所有步骤均严格按操作说明书进行，检测过程中严格质控。

1.2.2 海马磁共振成像方法及海马体积数据处理  使用1.5 T磁共振成像系统（西门子，德国）对海马进行逐层扫描，采用标准头颅线圈，定位于正中矢状面，以前后联合为界，作平行于脑干长轴的冠状斜切面扫描，扫描参数：TE=2.52 ms，TR=1900 ms，层厚=1.0 mm，层间距=0 mm，翻转角=7°，矩阵256×192，FOV=230 mm×230 mm。所需图像采集完毕后，收集影像学数据。海马体积分析采用美国哈佛大学FreeSurfer v5.3.0（http：//surfer.nmr.mgh.harvard/freesurfer/）软件完成，完成后人工检查FreeSurfer对海马体积的分割结果，由两名经验丰富的放射科医师独立进行评估，将分割严重超出海马范围者进行手动分割，然后再次计算两侧海马总体积。同时，利用FreeSurfer估算的颅内容积（Estimated total intracranial volume，eTIV）作为协变量校正海马体积，以排除个体头部大小差异所导致的海马体积差异。

1.3 观察指标

（1）内分泌激素指标：生殖激素包括雌二醇（Estradiol，E2）、孕酮（Progesterone，P）、睾酮（Testosterone，T）、催乳素（Prolactin，PRL）、卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（Luteinizing hormone，LH），甲状腺功能包括促甲状腺素（Thyroid stimulating hormone，TSH）、三碘甲腺原氨酸（Triiodothyronine，T3）、甲状腺素（Thyroxine，T4），皮质醇;（2）海马总体积。

1.4 统计学方法

应用SPSS22.0统计学软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验;相关性研究采用Pearson相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组一般资料（年龄、受教育时间、BMI）比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组内分泌激素水平及海马体积比较

病例组的皮质醇、PRL、FSH及LH水平均高于对照组，而两侧海马总体积显著小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组TSH、T3、T4、E2、P及T水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 影响海马总体积的相关因素分析

影响海马总体积的相关因素分析結果显示，绝经后女性抑郁障碍患者的海马总体积与年龄、FSH和LH水平均呈负相关（P<0.01）。

3讨论

女性不同生理阶段的血清生殖激素水平变化非常显著，绝经后女性作为抑郁障碍的高发人群，其绝经后发生的下丘脑-垂体-卵巢轴（Hypothalamus pituitary ovary axis，HPOA）功能改变，容易导致抑郁障碍的发生[5-7]。由于患者和卫生健康专业人员具有不同文化背景（如语言障碍、对健康/疾病的信念差异、医疗实践经验及卫生保健知识水平差异等），且绝经后女性抑郁障碍患者的临床症状存在模糊性，鉴别诊断具有一定挑战性[8]。

海马区是脑影像学研究涉及最多的脑区，Geerlings等[9]对来自35项海马体积检查研究的2702例晚期抑郁症患者和11 165名对照受试者进行分析，发现患者海马体积明显缩小（SMD=-0.32[95%CI：-0.44～-0.19]），海马体积缩小可能是导致抑郁症患者出现抑郁症状的重要原因，而较大的海马体积可能作为重度抑郁症的保护性因素，更有利于疾病的治疗和预后。Bouckaer等[10]采用电惊厥疗法治疗晚期抑郁症患者，研究显示治疗后患者海马体积增加，提示其为抑郁症治疗的独立神经生物学效应。本研究结果显示，绝经后女性抑郁障碍患者的海马体积较健康体检者明显缩小（P<0.05），且海马体积的萎缩程度与年龄呈负相关（OR=-0.414，P=0.001），这不能用衰老所致的神经细胞凋亡及组织结构萎缩来解释。因此，有理由认为抑郁障碍病变本身可能由海马萎缩导致，海马体积可作为绝经后女性抑郁障碍的一项评价指标。雌激素己被证实可通过不同机制对健康大脑起保护性作用。海马来源的E2能够稳定海马神经元的细胞骨架，对于维持突触稳定必不可少[11-13]。但HPOA分泌的其他激素对海马的影响也非常值得关注。本研究结果显示，LH、FSH与海马体积均呈负相关（P<0.05），这两项指标值得进一步研究。

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的相关研究[14]显示，雌激素水平降低导致绝经后女性发生AD的机制已被证明是不确定的，AD的发生可能是由于绝经后女性体内LH水平逐渐增加。LH已被证明可促进海马中前体蛋白代谢途径的淀粉样蛋白生成及Aβ斑块沉积，并介导LH作用的同源受体在海马中大量表达。但现有对LH在抑郁症中的作用研究极少，且结论不一。Watrowski等[15]对102名女性（15～31岁）进行问卷调查研究，发现LH与抑郁症分量表（HADS-D）之间存在显著的负相关关系。但Prasad等[16]对248名年龄18～44岁月经规律女性进行前瞻性队列研究，以评估基线抑郁症状，研究显示，在调整年龄、种族后，抑郁症状和生殖激素水平（包括LH）之间未发现显著相关性（P>0.05），提示抑郁症状与生殖激素水平无关。本研究结果显示，绝经后抑郁障碍女性的LH较健康体检者明显升高（P<0.05），且与海马总体积存在显著负相关关系（r=-0.489，P=0.000），提示LH在海马萎缩过程中可能起到一定作用，导致抑郁障碍的发生。与上述研究结果不一致的原因，考虑与绝经前后女性生殖激素水平波动有关，在下一步的研究中应纳入绝经前、绝经过渡期及绝经后研究对象，进行多组对照研究。

多项原位杂交、双标免疫荧光染色和双标免疫组织化学染色研究显示[17-18]，FSH及其受体在大多数海马神经元上共表达，显示海马神经元不仅表达FSH，而且还充当FSH靶细胞。FSH可通过旁分泌或自分泌方式调节海马神经元的功能，但其作用方式尚未明确。Berent-Spillson等[19]的研究显示，绝经期女性的FSH水平与消极情绪有关，导致更年期抑郁症的风险增加。但Kim等[20]的研究结果显示，在调整所有年龄组的年龄和受教育时间后，FSH与当前的自杀分数呈负相关，45岁以下年龄组自杀未遂的女性重度抑郁症患者血清FSH明显低于非重度抑郁症的女性。本研究结果显示，FSH与海马体积呈显著负相关（r=-0.419，P=0.001），提示FSH水平升高在绝经后女性抑郁障碍的病程中发挥一定的作用，但该变化具体作用于病因还是病变结果，目前尚不明确，可能与海马萎缩导致海马内FSH受体凋亡，继而发生FSH的反应性增高有关。近年Gu等[21]的研究显示，卵巢切除大鼠表现出抑郁样行为，其LH和FSH增加，这与本研究的结果一致。

综上所述，海马体积缩小在绝经后女性抑郁障碍患者发病中有一定作用，提出LH和FSH与海马体积呈负相关，LH和FSH的增加可能与海马体积萎缩有关，为绝经后女性抑郁障碍的诊治提供一定的依据，为可能通过调节FSH及LH水平达到治疗目的的后续研究提供方向。

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（收稿日期：2019-05-13）