原位肝移植术后急性肺损伤临床因素分析

蔡俊刚, 李占军, 吴安石

1北京大学国际医院麻醉科(北京 102206)； 2中国人民解放军总医院第三医学中心(北京 100039)； 3首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科(北京 100020)

肝移植手术是通过手术方式将健康肝脏植入到患者体内，使终末期肝病患者肝功能恢复的治疗手段[1]。按照肝移植部位不同可分为异位肝移植和原位肝移植。原位肝移植是指将患者病变肝部位切除，严格按照人体解剖结构，将外源肝脏植入患者原肝脏部位。急性肺损伤是各种治伤原因导致人体肺泡毛细血管和上皮细胞损伤，造成患者肺泡水肿，导致患者急性呼吸功能不全，主要特征是通气/血流比例失调、肺顺应性降低、肺容积减少等，临床上特征主要是呼吸窘迫、低氧血症[2]。目前临床上原位肝移植后急性肺损伤仍十分常见，国内部分研究人员发现，其发病率高达40%左右，病死率高达25%～30%，患者进行手术治疗过程中肺功能受损甚至呼吸衰竭较为常见，这也是导致患者手术之后延长患者住院时间和导致患者死亡的重要原因，同时对患者新植入肝脏发挥功能有严重影响，从而影响患者康复[3-4]。目前国外部分研究机构在这方面有一定研究成果，但是国内对此方面大样本研究较少，为更深入地分析了解原位肝移植术后急性肺损伤临床因素以及发病机制，本院认真筛选病例，采取控制单一变量方法进行研究分析，本次研究结果将为治疗原位肝移植术后急性肺损伤提供准确真实的结果，具有指导性意义，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年2月至2017年5月在本院接受治疗的92例原位肝移植患者为研究对象，其中男71例，女21例，年龄28～76岁，平均(50.32±10.81)岁。根据急性肺损伤诊断标准，对所有患者术后3 d内进行血气分析，每一次血气分析结果氧合指数>300 mmHg，则为非急性肺损伤组，共48例，出现任意一次氧合指数≤300 mmHg，则为急性肺损伤组，共44例。本研究经本院伦理委员会审核，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 根据2015年9月3—6日在贵州贵阳召开的中华医学会呼吸病学年会-2015暨次全国呼吸病学学术会议提出的急性肺损伤诊断标准为：有引发该病的高危因素；发病急，呼吸窘迫；氧合指数≤300 mmHg；X线检测显示双肺呈斑片状阴影；肺动脉楔压≤18 mmHg。

1.3 纳入和排除标准 纳入标准：原位肝移植术后急性肺损伤患者；患者未患有影响本次研究的其他疾病；入本院之前未进行其他治疗；自愿参与研究。排除标准：患者诊断、治疗等病历资料不全者；患有肝癌等其他疾病的患者；过敏体质；无法参与研究的；中途退出研究的；精神病患者；孕妇及哺乳期患者。

1.4 研究方法 所有患者手术后回ICU病房后，使用呼吸机控制呼吸，使患者呼吸频率控制在15～20次/min。患者拔出气管插管后给予双鼻腔导管供氧，氧气流量为5 L/min，使用上海蒲拓光电仪器有限公司生产的血气分析仪对患者进行血气分析；日常化验患者肝肾功能、血常规、凝血四项等；每天对患者进行X线检查、彩色超声检查，同时监测患者血压、心率等指标。患者进行移植手术后第1天口服浙江泰利森药业有限公司生产的他克莫司胶囊2 mg，2次/d，口服福建古田药业有限公司生产的吗替麦考酚脂胶囊750 mg，2次/d。静脉推注浙江康德药业集团有限公司生产的呋塞米20 mg，2次/d，用于预防感染。对于发生急性肺损伤患者，根据患者病情发展，适当上调吸氧流量，加大患者利尿程度，减轻患者肺水肿程度。如果患者病情尚无好转，则使用上海知闵仪器设备有限公司生产的无创呼吸机辅助患者呼吸。

1.5 观察指标 观察记录患者的年龄、性别、术前肝肾功能、腹腔积液状况、术中输血量、感染情况、并发症情况等指标。

2 结果

2.1 急性肺损伤发生情况分析 92例患者中有44例患者发展为急性肺损伤，发生率为47.83%，发生急性肺损伤最早为手术之后2 h，最长时间为术后73 h，平均(24.72±4.12)h，共死亡患者9例，死亡率9.78%，其中急性肺损伤组患者死亡8例，死亡率为8.69%。

2.2 原位肝移植术后急性肺损伤临床单因素结果分析 原位肝移植术后急性肺损伤的发生与重症肝炎、发生感染、冷缺血时间过长、肾功能不全和术中大量输血等因素密切相关(P<0.05)，与性别、年龄、脑病、腹腔积液等因素无关(P>0.05)，见表1。

表1 原位肝移植术后急性肺损伤临床单因素结果分析例

2.3 原位肝移植术后急性肺损伤临床回归分析结果 重症肝炎、术中大量输血和冷缺血时间过长是原位肝移植术后急性肺损伤发生的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 原位肝移植术后急性肺损伤临床回归分析结果

3 讨论

肝硬化失代偿或重症肝炎患者体内胆红素明显升高，凝血功能较差，病情越重Meld评分越高，术后出现肺损伤可能性越大。韩永仕等[5]总结82例肝移植术后患者，出现急性肺损伤39例，发生率47.56%，对39例急性肺损伤患者进行多因素logistic回归分析，发现术前肝硬化失代偿、凝血功能异常等情况是肝移植术后早期急性肺损伤的危险因素。本研究92例患者中有44例患者发展为急性肺损伤，发生率为47.83%，术前重症肝炎14例，有12例发生了急性肺损伤，可见重症肝炎患者更容易出现急性肺损伤。

肝移植患者术前可能存在肺部或肺外感染，更容易引起急性肺损伤。肝移植手术创伤大、时间长，术中阻断门静脉，大量的肠道静脉血瘀滞，已造成肠道菌群易位，加之术中及术后免疫抑制剂的应用，引起全身炎症反应，而急性肺损伤是最早出现和最严重的并发症[6]。

供肝冷缺血时间指的是在供体肝切取后经保存液灌注到门静脉开放恢复肝脏血流所需要的时间段。有证据表明延长冷保存时间器官的再灌注损伤在移植后组织损伤中起重要作用。顾小萍等[7]研究发现：肝移植术后肺毛细血管通透性随冷保存时间延长血管通透性持续升高；肺组织中核因子-κB(NF-κB)活性、中性粒细胞趋化因子与冷保存时间有良好的相关性。由此可见，供肝冷缺血时间长短与肺损伤程度相关。

肝移植术中血流动力学变化剧烈和可能出现的移植肝再灌注综合征都会对肾脏功能产生影响，移植后肾衰竭越来越受到临床工作者的重视[8-9]，术前存在肾功能不全患者，术后更容易出现肾功能衰竭。本研究发现术前肾功能不全患者较肾功能正常患者术后更容易发生急性肺损伤。王冀等[10]发现主动脉手术后低氧血症发生与术前血清肌酐清除率、肾功能不全有关，可能的机制是受损的器官激活了免疫应答系统，进而引发肺部炎性反应，导致肺损伤。

本研究显示大量输血是术后发生急性肺损伤的独立因素，可能与输血相关性急性肺损伤有关，其主要表现为输血后6 h内出现的急性呼吸窘迫和非心源性肺水肿。可能的机制是“二次打击”学说，有学者认为第一次打击如手术、创伤、感染等活化了中性粒细胞，第二次打击如输入含某种成分的血液制品，激活了活化的中性粒细胞，导致氧自由基释放，损伤内皮细胞及肺泡上皮细胞，造成肺血管通透性增加，进而引发肺损伤[11]。

目前，前炎症细胞因子被认为是引起原位肝移植术后急性肺损伤的重要介导物质，其主要包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、血小板活化因子和磷脂酶A2等。

TNF-α是一种重要的引起急性肺损伤的介质，主要由巨噬细胞、T细胞等分泌产生[12-13]。TNF-α可以激活人体内损伤的血小板、内皮细胞和粒细胞，释放脂代谢产物、氧自由基等，形成瀑布反应，诱导人体组织细胞受损，引发急性肺损伤[14]。研究人员对大鼠进行原位肝移植，术后发现TNF-α表达水平升高，推测其与急性肺损伤的发生有关[15]。

IL-8是中性粒细胞的主要细胞因子，与中性粒细胞一起聚集在患者体液和肺部，成为急性肺损伤危险因素之一[16-17]。在动物实验中，使用IL-8治疗可明显减轻肺损伤程度，降低死亡率，这表明IL-8在急性肺损伤过程中起着重要作用[18-20]。由于IL-8可以中和(或)结合肺泡腔中的其他蛋白酶和细胞因子，因此要研究清楚IL-8为什么较其他的细胞因子更能揭示急性肺损伤的发生，需进一步研究与IL-8相关的因子与急性肺损伤发生的关系。研究发现，急性肺损伤患者与术后无感染的患者体内血浆IL-1β水平无明显差异，但是急性肺损伤患者支气管肺泡灌洗液中IL-1β水平明显高于未发生感染的患者[21]。国外研究人员发现，进行原位肝移植手术时失血性休克患者体内TNF-α和IL-1β水平发生明显变化，其中IL-1β水平变化更为明显，这表明IL-1β可能是失血性休克后引发全身炎症反应的关键因子[22]。

血小板活化因子是具有生物活性的磷脂介质，其可以通过形成具有毒性的氧化产物等增加细胞之间的黏附，或者与一些炎症因子协同作用，对人体细胞产生损伤。目前研究发现，血小板活化因子是诱发原位肝移植后急性肺损伤和脓毒症的重要介质。国外研究人员发现，当患者肝脏缺血、再灌注的过程中，血小板活化因子一方面可以诱导细胞释放IL-8和TNF-α，另一方面可以激活肝窦内黏附的中性白细胞，从而产生大量的氧自由基，从而导致患者肝脏受损，同时给与患者血小板活化因子拮抗剂治疗，可明显提高患者生存率，提高治疗效果[23-24]。磷脂酶A2主要存在于线粒体膜和细胞膜，主要作用是使甘油磷脂脂键水解，产生不饱和脂肪酸和溶血磷脂，能够有效限制多种炎症反应介质的生成，这表明磷脂酶A2在炎性连锁反应中起重要作用。研究发现，磷脂酶A2能够降解急性肺损伤时的活性物质，从而增加肺内部的磷脂酶A2水平，但是使用半合成表面活性物质可以阻断磷脂酶A2水平的升高，从而降低TNF-α水平，这也说明磷脂酶A2在急性肺损伤过程中起着重要作用[25-27]。

综上所述，原位肝移植术后急性肺损伤的发生与重症肝炎、发生感染、冷缺血时间过长、肾功能不全和术中大量输血等因素密切相关，其中重症肝炎、术中大量输血和冷缺血时间过长是原位肝移植术后急性肺损伤发生的独立危险因素。其机制可能与这些因素导致炎性细胞因子水平升高有关，但其间的具体机制仍需进一步研究。