基于肠道微生态角度探讨中医药治疗社区获得性肺炎的作用机制

刘兴慈 苏克雷 张业清

[摘要] 社区获得性肺炎（CAP）属于呼吸科临床上常见病范畴。近年来随着对肠道菌群发病机制的深入研究，越来越多的证据显示肠道菌群与宿主的共生关系是人体健康的重要保障，其中CAP的发生发展与肠道微生物生态系统的紊乱息息相关。肠道菌群失调会造成肠源性内毒素和炎症介质的释放影响肺，反之，CAP产生的急性肺部炎症也会扰乱肠道微生物群。本文旨在探讨肠道微生态与CAP的相关性，以及基于中医理论“整体观念、肺与大肠相表里”探讨中医药调节肠道菌群治疗CAP的可能性及作用机制，以期发挥中医药治疗优势，用中西医结合的方法为CAP的治疗提供新的思路。

[关键词] 肠道微生态;社区获得性肺炎;中医药;作用机制

[中图分类号] R259          [文獻标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（a）-0039-04

[Abstract] Community-acquiredpneumonia （CAP） is a common respiratory disease. In recent years， along with the deep research in the pathogenesis of intestinal flora， more and more evidence indicates that the symbiotic relationship between intestinal flora and host is an important guarantee for human health， in which the development of CAP is closely related with the disorders of intestinal microbial ecosystem. Intestinal flora imbalance can cause the release of intestinal endotoxin and inflammatory mediators， on the other hand，acute lung inflammation caused by CAP can also disrupt the intestinal microbiota. The purpose of this paper is to explore the correlation between intestinal microecology and CAP， and to explore the possibility and mechanism of TCM in regulating intestinal tract flora in the treatment of CAP based on TCM theory “integrated concept， interior-exterior relationship between lung and large intestin”， so as to give full play to the advantages of TCM treatment and provide a new idea for the treatment of CAP with the method of integrated Chinese and western medicine.

[Key words] Intestinal microecology; Community-acquired pneumonia; Traditional Chinese medicine; Mechanism

社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染，在入院后于潜伏期内发病的肺炎[1]。近年来的研究显示机体微生物稳态失调与多种疾病有关，肠道菌群失调会导致肠黏膜免疫屏障损伤而促使CAP病情加重，而CAP在发病过程中，如使用抗生素等多种因素会影响肠道菌群的种类和数量发生变化。本文将从微生态角度探讨肠道菌群与CAP相关性，以及中医药调节肠道菌群治疗CAP的作用机制，以期为CAP的治疗提供新的思路。

1 肠道微生态简述

胃肠道作为人体的消化器官，消化吸收来自食物的营养，外源性微生物如细菌和真菌随着食物的摄入也可以进入人体消化道，有些微生物在肠道内定殖共生并形成肠道微生物群。微生物群在消化道不同的部位种类和数量都有差异，其中肠道中微生物种类非常丰富，高达数千种，主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门构成[2]。肠道微生物群形成的稳定群落能够抵抗外来细菌的入侵和病原体的扩张，这种现象被称为“定殖抗性”。比如肠道微生物通过产生代谢副产物比如有机酸、竞争养分和空间对外侵菌产生抑制作用，但是多种如饮食、压力和遗传变异等内环境和外环境因素会影响肠道微生物群的平衡[3]。共生细菌还被证明可以加强肠道屏障，并在肠道内外发挥免疫调节作用，这些共生菌通过降低肠道通透性，增加上皮防御机制（包括物理屏障、化学屏障）形成黏膜屏障，并且还有助于肠道免疫细胞包括辅助性T细胞17（Th17）细胞、调节性T细胞、固有淋巴细胞和产生IgA的B细胞的分化和成熟[4-5]。对无菌（GF）小鼠的研究显示，在和常规饲养的小鼠对比之下，GF小鼠的派伊尔淋巴结发育不良，缺乏分泌IgA的浆细胞和CD4+T细胞数量减少，以及有其他免疫缺陷，这些小鼠表现出对多种感染的易感性，将健康的小鼠菌群接种到GF小鼠体内，已发现可以逆转这些免疫缺陷[6]。肠道微生物群除了参与机体免疫调节，还参与了宿主的许多生理过程，它对于人体的营养代谢、药物代谢、维持肠道黏膜屏障的结构完整性、防治病原菌定殖等方面具有重要功能。

2 CAP与肠道微生态在病理上相互关联

2.1 肠道微生态在CAP发病过程中的作用

数以万亿计的微生物群居住在人体内，新一代测序技术使我们更全面地了解微生物种类的多样性，以及其在机体内的定殖情况，这也提高了我们对宿主-微生物相互作用的理解，肠道微生态失调不仅影响胃肠道本身，还影响其他远端器官比如肺的健康。研究显示，肺和大肠的结构在生理解剖上有同源性，哺乳动物肺上皮的发育始于胚胎肠内胚层[7]。肺与大肠共同的黏膜系统使侵入肠道的病原微生物能够引起肺部的免疫反应，肠道细菌通过肠道黏膜易位使肠道通透性增大从而侵入正常组织，包括抗原或内毒素从肠道腔进入全身循环，引起肠系膜淋巴结和远处器官的损伤，并且会造成全身炎症反应综合征（SIRS）[8]。研究显示，在肺炎链球菌感染期间，缺乏肠道微生物的小鼠，肺泡巨噬细胞吞噬肺炎链球菌的能力降低，其肺部有更严重的组织炎症和肝损伤，因此肠道菌群不仅有助于当地宿主防御感染，还能调节系统的免疫反应[9]。对于免疫功能低下的小鼠模型研究中，肠道共生菌如分段丝状细菌（SFB）通过诱导Th17使中性粒细胞数量增加，以增强宿主对金黄色葡萄球菌肺炎的抗性[10]。研究显示，与SFB定植的小鼠比较，缺乏SFB的小鼠感染金黄色葡萄球菌肺炎时肺部炎症更严重，死亡率也更高[11]。

2.2 CAP发病过程中对肠道微生态的影响

肺和肠道是相互有复杂联系的器官，CAP在发病过程中的多种因素也会影响肠道微生物群的组成，但现在肺部菌群对肠道免疫方面的研究还比较少。不同的动物模型显示耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎或铜绿假单胞菌引起的肺炎会引起肠上皮细胞凋亡明显增加[12]。Hanada等[13]通过动物实验发现脂多糖引起的小鼠急性肺损伤在24 h后会造成小鼠血液和肠道内细菌负荷明显增加，显示肠-肺微生物轴是双向的，急性肺部炎症会扰乱肠道微生物群。Wang等[14]研究发现小鼠呼吸道流感模型不仅在肺内造成损伤，还可导致肠道内环境变化，诱导肠内有害细菌的生长，表现为肠道肠杆菌科数量增长和乳酸菌减少。抗生素是临床上治疗CAP的常规用药，然而抗生素（特别是广谱抗生素）通过其抗菌活性易造成肠道菌群紊乱的不良后果，使用广谱抗生素治疗会降低胃肠道中的共生菌数量，一些抗生素会引起肠道微生物群的长期变化[15]。在小鼠的肠道菌群研究中，用头孢曲松钠对小鼠连续灌胃8 d，模型组小鼠肠道微生物种类明显低于正常对照组，并且模型组小鼠肠内有益菌肠杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和消化球菌数量明显减少，而条件致病菌如葡萄球菌和铜绿假单胞菌数量明显增加[16]。用氟喹诺酮类和β-内酰胺类抗生素治疗支气管感染或其他感染患者1周，分析治疗前后收集到的受试者粪便样本。研究发现，7 d的抗生素治疗扰乱了肠道微生物群落的组成和结构，表现为肠道微生物多样性下降25%和拟杆菌门菌群（革兰阴性菌）的增加[17]。

3 基于中医整体观念与肠道微生态平衡关联性探讨

3.1 中医整体观念与肠道微生态平衡

中医整体观念认为人体不是一个孤立的机体，人体的脏腑、经络、气、血、精、液等在结构、生理、病理上是密不可分的，同时认为社会和自然环境也会影响人体健康。中医整体观念强调天人合一观，脏腑一体观，这些都蕴含了微生态方面的原理。人体经过数百万年和微生物共同进化，形成了一种互利共生的相互平衡关系，其中微生物群参与了宿主的许多生理过程，而宿主反过来又为微生物提供了一个适宜生存的环境，但是自然环境和社会环境方面的多个因素如外邪入侵、劳逸所伤、饮食不节等都会造成肠道菌群紊乱。西医方面，已有相关研究显示，肠道菌群失调会导致呼吸系统[18]、心血管系统[19]、神经系统[20]等多种疾病，在中医上，肠道微生态失衡，病位虽然在肠，但涉及到各个脏腑，如《素问·至真要大论》云：“寒厥于肠，上冲胸中，甚则喘不能久立。”《医学入门·脏腑》中说道：“心与胆相通，肝与大肠相通……。”《黄帝针经》云：“手阳明大肠，手太阳小肠，皆属足阳明胃。”这些都提示大肠与其他脏腑之间有密切联系。因此，中医整体观念与肠道微生态平衡之间有很大关联，人体只有自身内环境和外环境相统一，才能达到阴平阳秘的状态。

3.2 中医整体观念与其对CAP的认识

CAP属于中医病名上的“风温肺热病”的范畴。现存最早的中医理论专著《灵枢·本输》写道：“肺合大肠，肠者，传导之腑……”提示肺与大肠相表里体现在生理上互依互存，在病理上，肺病及肠，肠病及肺[21]。《黄帝内经素问集注·卷五》曰：“大肠为肺之腑而主大便，邪痹于大肠，故上则为中气喘争。”这体现出如果大肠的传导和排泄功能受到影响会导致肺部发生病变。《寓意草》中云：“肺中之热无所可宜，急奔大肠，食之则不待运化而直出，食不入则肠中之污随气奔而出，是以泻利无休也。”提示肺部疾病也会造成肠道功能紊乱。因此临床上常见肺病治肠法，张仲景在《金匮·痰饮篇》中云：“支饮胸满者，厚朴大黄汤主之。”可见通下大肠有逐痰饮、降气平喘功效[22]。《温病条辨· 中焦篇》中提到：“喘促不宁，痰涎壅滯，右寸实大，肺气不降者，宣白承气汤主之。”吴鞠通认为肺气不降里证且实，采用宣白承气汤宣泄肺热，通便泄实[23]。

4 中医药调节肠道微生态治疗CAP临床实践依据

4.1 中医药内治法调节肠道微生态

钱文娟[24]发现银花、连翘水煎剂有助于小鼠肠道吸收甘氨酸，使进入血液循环的甘氨酸增加，从而促进肺组织中谷胱甘肽的合成以发挥抗炎、抗氧化作用。刘铁钢[25]用银莱汤治疗食积肺炎小鼠模型并观察其效果，方中君药为金银花和莱菔子以清热化积，黄芩、连翘、鱼腥草、前胡、瓜蒌以宣肺散热，理气化痰。研究发现，肺肠积热模型使机体分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-10（IL-10）的水平降低，造成肠黏膜免疫损伤，银莱汤能够修复肠黏膜ZO-1，增加肠黏膜分泌sIgA，调节机体炎症因子水平，保护肠黏膜免疫屏障功能。对于头孢曲松致老鼠肠道菌群失调模型的研究发现，参苓白术散能升高小鼠血清IgG和血管活性肠肽以发挥其抗肠道黏膜损伤作用，并且可以调节肠道有益菌群从而对抗抗生素造成的肠道菌群失调[26]。滕晋等[27]研究发现，参苓白术散颗粒益于肠道内共生菌、有益菌繁殖，比如能增加肠道内双歧杆菌数量，使致病菌或拮抗耐药性菌株的生长得到抑制。李韩林[28]用加味六君子汤治疗老年性社区获得性肺炎发现，此方可改善患者临床症状、体征和白细胞计数，能有效促进老年CAP患者肺部炎症吸收。

4.2 中医药外治法调节肠道微生态

刘霞等[29]研究脑梗死合并细菌性肺炎大鼠模型时发现，运用清热化痰通腑方后，大鼠肠道内厌氧菌和大肠杆菌数量显著减少，肠道有益菌如乳酸杆菌明显增多，汤剂组成为大黄、芒硝、枳实、黄芩、石菖蒲、胆南星、瓜蒌仁、牛膝，以泻热通腑、清热化痰。选取大肠经穴位“合谷”和“曲池”电针治疗后，研究发现CAP发热患者退热更快，并且电针治疗能降低患者血清炎症因子TNF-α、IL-8水平，同时患者血清乙酰胆碱转移酶和抑炎因子IL-10水平升高，此作用机制可能与电针刺激胆碱能抗炎通路相关[30]。虞意华等[31]治疗CAP发热患者时，在常规西医治疗上针刺患者双侧足三里、上巨虚、中脘、气海、天枢，研究结果显示，实验组的治疗有效率较高，通过针灸治疗可以调节胃肠激素分泌及免疫机制，对患者胃肠功能有改善作用。有研究显示，捏脊疗法通过刺激相应的背俞穴以调整机体阴阳、疏通经络、改善脏腑功能，此外捏脊法还能增加肠内双歧杆菌数量，降低肠杆菌数量，调节肠道微生态平衡[32]。

5 结语

综上所述，肠道微生物群正在成为宿主健康的重要守护者，肠道微生物群直接或间接的维持人体内稳态，但其机制仍有待详细研究。肠道微生物群与人体健康之间的关系越来越受到人们的重视，通过发展迅速的现代微生物检测手段，肠道微生物群失衡会影响CAP的发生与发展，但是肠道菌群与CAP肺部炎症、免疫之间的关系并不能完全阐释明确，未来对于肠道微生物群生理功能的进一步研究，可能为治疗复杂疾病提供有希望和有效的方法。另一方面，在中医治疗方面，中医药在改善CAP 患者症状，加快病愈速度等方面具有一定的优势，但其作用机制尚不明确，因此未来应进一步明确中医药调节肠道微生物的机制。在临床上，应有效利用中医“整体观念、肺与大肠相表里”等理论，指导应用中医内治、外治法调节肠道菌群，以发挥中西医结合治疗优势。

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（收稿日期：2019-10-21  本文编辑：封   华）