中药治疗胰腺癌的临床应用及作用机制研究进展

王江威 苏晓琳 赵婉

[摘要] 胰腺癌是一种早期表现隐匿、生存期短、病死率高且尚无根治方法的消化系统恶性肿瘤。当中药作为一种强有效的辅助治疗手段与各种胰腺癌常规治疗手段相结合时，可取得良好的协同作用，同时减少不良反应，缩小肿瘤体积，减轻患者疼痛，提高患者生活质量。本文归纳总结了中药治疗胰腺癌的相关临床应用及其抗肿瘤作用机制，期待为未来中药治疗胰腺癌及新药研发提供借鉴与帮助。

[关键词] 中药;胰腺癌;临床应用;作用机制

[中圖分类号] R242          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（a）-0031-04

1.Key Laboratory of Basic and Applied Research of Beiyao， Ministry of Education  Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Research on the Material Basis of the Efficacy of Traditional Chinese Medicine and Natural Medicine， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin   150040， China; 2.College of Chinese Medicine， Guangdong Pharmaceutical University， Guangdong Province， Guangzhou   510006， China

[Abstract] Pancreatic cancer is a kind of digestive system malignant tumor with concealed early manifestations， short survival period， high mortality and no radical treatment. When traditional Chinese medicine as a strong and effective adjuvant treatment combined with various conventional treatment of pancreatic cancer， it can achieve good synergistic effect. At the same time， it can reduce adverse reactions， tumor volume， pain and improve quality of life. This paper summarizes the clinical application of traditional Chinese medicine in the treatment of pancreatic cancer and its anti-tumor mechanism. It is expected to provide reference and help for the treatment of pancreatic cancer with traditional Chinese medicine and the research and development of new drugs in the future.

[Key words] Chinese medicine; Pancreatic cancer; Clinical application; Mechanism

胰腺癌是一种致死率极高的恶性肿瘤，有“癌症之王”之称，目前死亡率排名所有恶性肿瘤中的第4位[1]。胰腺癌属于多因素诱发性疾病且近年来发病率一直上升，其发病机制与遗传和环境因素均有关[2]。由于胰腺癌病因复杂，发病隐匿，确诊时只有约20%的患者可在最佳治疗时机得到治疗。胰腺癌以手术治疗为主，除手术外，化疗和物理疗法等也是治疗胰腺癌的常见手段，而单纯应用这些手段对患者的生活质量、存活周期以及症状的改善均无法取得令人满意的效果。近些年，中药辅助治疗胰腺癌取得了良好的进展，本文结合近些年文献与临床资料，现将中药治疗胰腺癌的方式及其作用机制分类进行阐述。

1 中药治疗胰腺癌

1.1 中药与手术治疗相结合

手术治疗是目前治疗胰腺癌最常见也是唯一有望治愈胰腺癌的方法，而同时配合中药辅助治疗，则可有效缓解患者痛苦，缩短住院时间并延长生存期。赵亚东等[3]将161例胰腺癌R0切除术后患者随机分为治疗组和对照组，治疗组采用中医辨证施治，如脾虚证患者给予四君子汤，阴虚证患者给予益胃汤等，对照组则采用西医常规治疗。结果显示，治疗组的无病生存率显著高于对照组，说明中药辨证治疗在延长胰腺癌患者存活率方面具有一定的优势。林文等[4]将48例胰腺癌术后患者随机分为对照组和实验组，对照组给予常规治疗而实验组则在其基础上给予超声电导胃肠宁贴片（大黄、厚朴、枳实、芒硝等组成）治疗。结果显示，实验组患者在术后肠道排便和排气时间等方面明显优于对照组。说明给予中药超声电导配合治疗能够减轻患者的痛苦，疗效明显。

1.2 中药与化疗药物相结合

化学疗法是常见的治疗癌症手段之一。但化疗药物存在选择性差，破坏人体免疫系统等副作用。而将中药与其联用治疗胰腺癌，则可取得良好的协同治疗效果。黄樱慧等[5]将30例胰腺癌患者分为对照组与观察组，对照组使用注射用盐酸吉西他滨治疗，观察组在对照组的基础上联用山甲白花汤，对比两组结果发现，观察组患者治疗有效率高于对照组且不良反应发生率低于对照组。刘奇志[6]将72例中晚期胰腺癌患者随机分为中药组、化疗组和中药+化疗组联合治疗组。中药组采用小柴胡加味方治疗;化疗组口服替吉奥胶囊;中药+化疗联合治疗组将两组药物联用。2个疗程后结果表明，中药+化疗组在骨髓抑制与消化道反应的化疗毒副作用等方面明显优于其余两组，表明柴胡汤加味方联合替吉奥治疗能改善患者生活质量，降低化疗毒副作用。

1.3 中药与物理治疗相结合

1.3.1 中药联合放疗  放疗利用高能波杀死癌细胞，与中药制剂联合治疗胰腺癌也取得了良好的治疗效果。黄琪等[7]将60例胰腺癌患者随机分为膈下逐瘀汤加味方联合伽马刀治疗组与单纯伽马刀治疗对照组，治疗组在体重增加率、不良反应减少率等方面均优于对照组。陆运鑫等[8]将40例胰腺癌患者随机分成治疗组与对照组。对照组患者给予射波刀治疗，治疗组在对照组的基础上联用益气健脾化瘀方，结果显示，治疗组胰腺癌标志物血清和癌胚抗原水平明显低于对照组，且肿瘤复发转移率和不良反应发生率均明显降低，说明益气健脾化瘀方联合射波刀治疗有较好的肿瘤局控作用。

1.3.2 中药配合微创治疗  微创治疗是一种重要的物理治疗手段，高强度聚焦超声法则是目前临床上最流行的应对胰腺肿瘤局部治疗的微创治疗方法。周素芹等[9]以52例局部晚期胰腺癌患者作为研究对象，将调脾抑胰方联合高强度聚焦超声治疗患者，结果表明，该联合治疗可有效改善患者的疼痛评分、卡氏评分、体质量等临床受益指标，亦可在一定程度上降低肿瘤标志物血清CA19-9和癌胚抗原水平。王春雨等[10]将86例晚期胰腺癌患者随机分成两组，对照组只进行高强度聚焦超声治疗，治疗组在对照组之上联用自拟疏肝健脾方进行治疗。结果表明，治疗组的卡氏功能状态评分高于对照组，疼痛视觉模拟评分则低于对照组，可见联合疏肝健脾方可改善患者生存质量。

2 中藥治疗胰腺癌的作用机制

2.1 抑制胰腺癌细胞增殖和诱导胰腺癌细胞凋亡

2.1.1 调节信号通路诱导细胞凋亡  信号通路是指细胞内能发挥功能的酶促反应通路，许多中药单体可以有效抑制胰腺癌细胞的多种信号通路，促进细胞凋亡，达到治疗癌症的目的。核因子活化B细胞κ轻链增强子（NF-κB）是一种可以控制DNA转录的重要蛋白复合体，抑制该信号通路会导致细胞凋亡的易感性增加，加快细胞死亡。徐步远等[11]通过大黄素处理的裸鼠胰腺癌肝转移模型发现，大黄素可抑制体内胰腺癌肝转移瘤NF-κB活性，同时上调含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的表达，达到杀死胰腺癌细胞的目的。Duan等[12]发现，一定浓度的白藜芦醇可通过干扰胰腺癌细胞系信号转导及转录激活因子3和NF-κB的磷酸化，从而抑制NF-κB通路和其核转位及相互作用，达到抑制癌细胞增殖的目的。Hedgehog是一种重要的细胞间信号通路，该通路与癌症的形成密切相关。何春游等[13]发现，苦参碱可以通过对Hedgehog通路中肿瘤抑制基因Ptch与Smo蛋白表达的影响，对人胰腺癌细胞CFPAC-1增殖起到抑制作用。Li等[14]发现，白藜芦醇同样可以通过该信号通路抑制胰腺癌细胞生长，白藜芦醇可以与Hedgehog信号通路相关的糖原结合，从而达到抑制细胞增殖的作用。应激活化蛋白激酶JNK是哺乳类细胞丝裂原活化蛋白激酶MAPK信号转导的一个重要亚型，它在细胞的各种生理病理过程中扮演重要角色。Tian等[15]研究发现，蟾毒灵单体可以通过刺激JNK信号通路导致下调人端粒酶逆转录酶的表达，实现抑制胰腺癌CAPAN-2细胞增殖的同时诱导其凋亡。Jing等[16]发现，姜黄素则可通过激活JNK信号通路增强Caspase-3、促细胞凋亡基因Bax，并减弱凋亡抑制基因Survivin和Bcl-2的表达来诱导细胞凋亡。

2.1.2 诱导阻滞胰腺癌细胞周期与凋亡  细胞周期是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，中药可干预引起胰腺癌细胞生长周期阻滞并促细胞凋亡。Aggarwal等[17]发现，姜黄素能够有效抑制胰腺癌细胞G2/M期从而使细胞停止于DNA合成期或分裂末期，其机制是通过增强B细胞异位基因2 mRNA表达，上调细胞周期蛋白Cyclin依赖性激酶抑制因子p21和p27的表达水平，同时下调Cyclin D1和Cyclin E表达水平来实现。Kato等[18]研究表明，白藜芦醇可通过抑制细胞周期素D1表达促进细胞周期阻滞，且因白藜芦醇介导的胰腺癌细胞周期异常会导致细胞增殖和凋亡之间的失衡，从而抑制胰腺癌细胞增殖。

2.2 抑制肿瘤血管生成

肿瘤血管的生成可有效阻滞肿瘤的生长，许多中药可以通过调节改变血管生成的相关因子从而达到抑制肿瘤生长的目的。陈敏远等[19]与徐锦波等[20]通过在原位移植瘤胰腺癌细胞裸鼠模型上实验证实大黄素可以对新生血管起到抑制作用。其机制可能是大黄素通过改变新生血管相关的促血管生成素-1、促血管生成素-2、人血管生成素受体酪氨酸激酶-2、血管内皮生长因子、转化生长因子-β1和Smad4因子的表达来实现。金属蛋白酶是血管内皮生长重要因子，何春游等[13]发现，苦参碱可以通过抑制金属蛋白酶的表达使其促进凋亡抑制胰腺癌细胞生长，从而抑制肿瘤血管形成。

2.3 抑制上皮细胞-间充质转化

上皮细胞-间充质转化是胚胎早期发育和器官生成过程中的一个重要基本过程，其相关信号通路在肿瘤侵袭转移中起重要作用。李楠[21]通过大量研究表明，大黄素可以激活肿瘤抑制基因miRNA-1271，使其参与抑制肿瘤上皮细胞-间充质转化过程、从而诱导肿瘤细胞凋亡的miRNA起到治疗胰腺癌的作用。杨庆龙[22]认为，和厚朴酚可以有效抑制胰腺癌细胞的迁移和侵袭，其机制可能是通过下调其Wnt/β-catenin信号通路中关键蛋白β-catenin的表达从而抑制其实现上皮细胞-间充质转化进程来实现。

2.4 提高化疗药物耐药性增敏性

长期使用化疗药物后，其耐药性一般显著提升导致治疗效果明显下降。中药则可有效提升吉西他滨为主的化疗药物对患者的敏感性。王文龙等[23]发现，大黄素可以明显改善胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性，其机制是通过大黄素下调多药耐药基因-1的表达来实现。彭梦媛等[24]发现，姜黄素可逆转SW1990细胞对吉西他滨的耐药性，其机制可能与PI3K/AKT通路相关。

2.5 抑制腫瘤干细胞特性

肿瘤干细胞被认为是造成癌症转移、复发或是肿瘤对于化疗、放疗产生抗性的原因之一。中药具有抑制胰腺癌干细胞的功能，如盛健等[25]发现，雷公藤甲素可通过抑制胰腺癌PANC-1细胞表面CD44、CD24、CD133及ALDH1的表达，从而抑制胰腺癌干细胞成球能力及成瘤能力。Shankar等[26]发现，白藜芦醇同样具有限制胰腺癌干细胞特性，从而延缓胰腺肿瘤的进展与复发。其机制主要是通过抑制调节干细胞多能性相关的转录因子Nanog和Oct-4的蛋白表达、药物耐药基因表达、上皮细胞-间充质转化相关基因表达等来实现。

3 小结与展望

肿瘤发生机制非常复杂，目前缺乏根治肿瘤的治疗方法。中药作为一种辅助治疗手段，临床上已证实在结合多种方式治疗胰腺癌时会产生协同作用，取得了良好的治疗效果。这正符合中药“多成分、多途径、多靶点”相互作用的特点。可见研究中药治疗胰腺癌具有极高的临床价值和现实意义。但笔者发现，在此方向诸多的文献与临床资料中，国内期刊较多，国际期刊较少，且多数只是简单地罗列了对照组与治疗组的治疗方案与结果的异同，缺乏理论基础和作用机制的研究。我们日后应该多结合国内外先进热门的技术手段，采用更前沿的实验技术，拓宽中药临床治疗的新思路，加深对中药作用机制研究的投入，为中药治疗肿瘤的临床应用和中药领域抗癌新药的研发提供依据。

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（收稿日期：2019-08-20  本文編辑：李亚聪）