基于医院信息管理系统的注射用雷贝拉唑钠临床安全性评价：真实世界研究

宁美英，房太勇，尹忠鹏，陈虎

雷贝拉唑属于苯并咪唑类质子泵抑制剂，具有可逆性抗胃酸分泌作用，其体外抗胃酸分泌活性比奥美拉唑强2～10倍［1-2］。临床上雷贝拉唑用于伴出血或严重侵蚀性十二指肠溃疡、胃溃疡、侵蚀性或溃疡性胃食管反流、应激性黏膜损伤等疾病的治疗，其抑酸效果明显优于奥美拉唑，特别对夜间胃酸分泌异常具有更好的抑制作用［3-4］。另外由于雷贝拉唑能够快速提高胃内酸碱度，提供适宜抗菌药物发挥作用的胃内环境，使得抗菌药物作用效果更加明显［5-8］。国产注射用雷贝拉唑钠于2014年在我国上市，目前临床已得到广泛应用。本研究拟通过真实世界研究方法，采用单臂开放、非干预性、病例登记、多中心临床研究的设计方法，收集5家研究中心医院信息管理系统（HIS系统）中3 004例使用过注射用雷贝拉唑钠的住院患者信息，分析其用药后的安全性，探讨注射用雷贝拉唑钠在真实世界中可能引起的药物不良反应，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用单臂开放、非干预性、病例登记、多中心临床研究的设计方法，收集沧州市中心医院、沧州市人民医院、哈励逊国际和平医院、福建医科大学附属第二医院、新乡市中心医院2016年11月—2018年6月使用注射用雷贝拉唑钠（奥加明®）的3 004例住院患者的病历信息。纳入标准：（1）患者均签署本研究的知情同意书；（2）患者遵医嘱完成所有检查或治疗。5家研究中心的患者病历信息由各医院HIS系统导出，所有患者隐私信息做保密处理。

1.2 方法 将患者病历信息中的一般情况（姓名、性别、年龄、民族）、生命体征（体温、呼吸、心率、收缩压、舒张压）、临床诊断、用药情况（用药剂量、用药频次、用药时间）、药物不良反应进行整合，并统计分析。

1.3 安全性评价 观察患者治疗前后实验室检查指标（血、尿、便常规，血生化检查等）的变化情况，根据各研究中心给出的实验室检查指标参考范围进行比对，并分析该指标是否有临床意义，最终判断是否为注射用雷贝拉唑钠的药物不良反应。

判断注射用雷贝拉唑钠的药物不良反应结合下列5种因素：（1）开始用药时间和不良事件出现时间有无合理的先后关系；（2）所出现的不良事件是否符合该药的已知不良反应类型；（3）所出现的不良事件能否用合并用药的作用、患者的临床状况或其他疗法的影响来解释；（4）停药或减量后，不良反应能否减轻或消失；（5）再次接受药物治疗后是否出现类似不良事件。根据上述因素，把试验药物（即注射用雷贝拉唑钠）与药物不良反应间因果关系分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关5级，本研究将肯定有关、很可能有关和可能有关3项计为试验药物的药物不良反应。

1.4 统计学方法 采用SAS 9.2软件进行数据分析。计数资料以相对数表示；符合正态分布的计量资料以（±s）表示。药物不良反应发生率=（药物不良反应发生例数/总病例数）×100%。

2 结果

2.1 各研究中心患者分布情况 3 004例患者来源于沧州市中心医院600例，沧州市人民医院385例，哈励逊国际和平医院198例，福建医科大学附属第二医院1 322例，新乡市中心医院499例。

2.2 一般资料 3 004例患者中男1 689例（56.23%），女1 315例（43.77%）；平均年龄（57.9±15.2）岁；民族：汉族2 942例（97.94%），回族45例（1.50%），满族7例（0.23%），其他10例（0.33%）；生命体征：体温（36.6±0.4）℃，心率（80.9±12.5）次/min，呼吸频率（19.6±2.7）次/min，收缩压（128±26）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒张压（79±11）mm Hg；临床诊断：前4位分别是高血压338例（11.25%），肠部肿瘤258例（8.59%），肠梗阻254例（8.46%），消化道出血199例（6.62%）。

2.3 用药情况 3 004例患者注射用雷贝拉唑钠使用情况：单次剂量为10 mg/次13例（0.43%），20 mg/次2 949例（98.17%），30 mg/次5例（0.17%），40 mg/次21例（0.70%），80 mg/次1例（0.03%），有15例未记录单次剂量；给药频次为1次/d 1 924例（64.05%），2次 /d 911例（30.33%），3次 /d 23例（0.77%），有146例未记录给药频次；用药时间为≤5d1620例（53.93%），6～10 d 886 例（29.49%），11～20 d 405例（13.48%），＞20 d 80例（2.66%），有13例未记录用药时间。

2.4 药物不良反应发生情况 61例（2.03%）患者在接受注射用雷贝拉唑钠治疗中发生药物不良反应，患者发生药物不良反应的主要类别和发生率见表1。患者白细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、肌酸激酶升高、收缩压升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、谷氨酰转肽酶升高、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、舒张压升高的发生率均介于0.10%～0.50%，在注射用雷贝拉唑钠的药物不良反应说明书提供的参考范围内；活化部分凝血活酶时间延长的发生率为0.03%，低于注射用雷贝拉唑钠的药物不良反应说明书提供的参考值（0.10%）；注射用雷贝拉唑钠的药物不良反应说明书中未提供肌酸激酶升高发生率的参考值，本研究中患者肌酸激酶升高的发生率为0.30%；未发现罕见、新的、非预期的药物不良反应及药物间相互作用。

表1 3 004例患者药物不良反应类别和发生率Table 1 ADR category and incidence rate of 3 004 patients

2.5 药物不良反应处理情况 本研究中患者发生的药物不良反应轻微，医生均根据临床经验做出相应治疗及处理。

2.6 其他药物不良反应相关内容 6例在给药第5天发生药物不良反应，6例在给药第6天发生药物不良反应，18例在给药结束后1 d发生药物不良反应，19例在给药最后1 d发生药物不良反应，6例在给药结束后2 d发生药物不良反应，6例在给药结束后3 d发生药物不良反应。

所有患者中，未发现注射用雷贝拉唑钠导致的视力障碍。8例患者氯吡格雷与注射用雷贝拉唑钠联用，以上联合用药未发生由于药物相互作用导致的药物不良反应。本研究中有12例儿童（≤12岁）、1例孕妇应用注射用雷贝拉唑钠，均未发生药物不良反应。

3 讨论

药品上市后再评价是通过药物不良反应监测、药物流行病学调查和临床试验等方法，对药品在使用过程中的疗效、药物不良反应、药物相互作用、特殊人群的用药情况及药物风险-效益比等进行监测和评价，主要包括药品有效性研究（疗效评价）、药物不良反应研究（安全性评价）、药物经济学研究（经济性评价）等方面［9］。药品上市后安全性再评价是药品再评价的重要内容之一，其需要考察长期用药人群药品使用中的药物不良反应发生情况、停药后药物不良反应发生情况以及引起药物不良反应发生的因素如机体因素、遗传因素、给药方法、药物相互作用等。

目前，国内外均对上市后药物展开了多种安全性再评价方法，国外文献报道的有开放性非随机多中心临床试验［10］、美国食品药品监督管理局（FDA）使用的黑箱预警系统（black box warning system）［11］等方法；国内对药品上市后再评价的方法有文献评价-药理研究-临床经验相结合的 方 法（literature-evaluation-pharmacology research-clinical expertise）［12］、系统评价法［13］、登记式研究［14］、回顾性调查法［15］等。

近30年来，随着HIS系统的建立和发展，患者的检查和诊疗过程已经逐步电子化，且HIS系统中各项数据均有相应的时间标记，并记载了患者大量的临床信息，如个人基本信息、诊断信息、医嘱信息、理化检查信息等，将这些信息提取、整合、形成数据库，利用数据挖掘方法在海量的临床用药信息中更容易找出药物不良反应发生的趋势及规律，可以为药品上市后临床再评价提供宝贵的研究资料。

雷贝拉唑属于质子泵抑制剂，具有抑制胃酸分泌作用靶点多、起效时间快、持续作用时间长、症状缓解率高、安全性高等特点［16-19］。注射用雷贝拉唑钠为注射剂型，其相较于口服雷贝拉唑具有起效迅速、对胃肠黏膜刺激少、无口服剂型的首过效应等特点［20-22］。目前雷贝拉唑钠的已知临床不良反应主要来源于药品说明书、国家药物不良反应中心反馈及现有的文献报道，缺乏真实世界广泛人群应用的安全性评价数据。

本研究基于5家研究中心的HIS系统数据库，采用单臂开放、非干预性、病例登记、多中心临床研究的设计方法对3 004例使用注射用雷贝拉唑钠的住院患者病历信息进行收集、整理和分析，结果显示，61例（2.03%）患者发生药物不良反应，其中白细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、肌酸激酶升高、收缩压升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、谷氨酰转肽酶升高、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、舒张压升高的发生率均介于0.10%～0.50%，在注射用雷贝拉唑钠的药物不良反应说明书提供的参考范围内；活化部分凝血活酶时间延长的发生率为0.03%，低于注射用雷贝拉唑钠的药物不良反应说明书提供的参考值（0.10%）；注射用雷贝拉唑钠的药物不良反应说明书中未提供肌酸激酶升高发生率的参考值，本研究中患者肌酸激酶升高的发生率为0.30%。所有药物不良反应表现为说明书上载明的已知药物不良反应，未发现罕见、新的、非预期的药物不良反应。本研究收集的信息中，发现8例氯吡格雷与雷贝拉唑联用的情况，均未发生药物不良反应；有12例儿童（年龄≤12岁）、1例孕妇，也未发生药物不良反应；未收集到哺乳期妇女及肝功能障碍患者用药信息。

综上所述，本次基于HIS系统的多中心真实世界研究发现，3 004例使用注射用雷贝拉唑钠的住院患者无严重药物不良反应发生；未发现罕见、新的、非预期的药物不良反应，未发现严重的药物间相互作用，说明注射用雷贝拉唑钠临床应用安全性高，可满足临床用药安全需求。

志谢:感谢哈励逊国际和平医院、新乡市中心医院工作人员协助整理数据。

作者贡献:宁美英、陈虎负责文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，论文修订；宁美英、房太勇、尹忠鹏进行数据收集与整理，结果分析与解释；宁美英撰写论文；房太勇负责统计学处理；陈虎负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责及监督管理。

本文无利益冲突。