阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者卵圆孔未闭合并情况调查分析

兰春伟　刘涛　栗延伟　谭军　李尚影　李俊娜　刘淑琴　王清勇

摘要 目的：了解阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS）患者卵圆孔未闭（Patent Foramen Ovale，PFO）合并情况。方法：选取2017年3月至2018年3月于中国科学院大学深圳医院神经内科就诊的48例OSAS患者为观察组，按病情程度进一步分为轻、中、重度3个亚组，同期35例健康体检者为对照组，2组患者均行TCD发泡试验（Contrastenhanced Transcranial Doppler，c-TCD）检查其PFO合并情况，比较各组间PFO的阳性率差异。结果：OSAS组、轻度OSAS组、中度OSAS组、重度OSAS组及对照组的PFO阳性率分别为31.25%、18.75%、34.78%、44.44%，11.43%。OSAS组、中度OSAS组、重度OSAS组PFO阳性率均高于对照组，其差异均有统计学意义（P=0.03、P=0.03，P=0.02），轻度OSAS组PFO阳性率与对照组比较差异无统计学意义（P=0.48）。结论：中重度OSAS患者中PFO的发生率高于正常人群。

关键词 经颅多普勒;阻塞性睡眠呼吸暂停综合征;卵圆孔未闭

Investigation and Analysis of Patent Foramen Ovale in Patients with Obstructive Sleep Apnea Syndrome

LAN Chunwei1，LIU Tao1，LI Yanwei2，TAN Jun2，LI Shangying3，LI Junna 1，LIU Shuqin 1，WANG Qingyong1

（1 Department of Neurology，University of Chinese Academy of Sciences Shenzhen Hospital，Shenzhen 518107，China; 2 Department of Neurology，the Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，Xinxiang 453003，China; 3 Class of 2018，Sanquan College，Xinxiang Medical University，Xinxiang 453003，China）

Abstract Objective：To investigate the combination of patent foramen ovale（PFO）in patients with obstructive sleep apnea syndrome（OSAS）.Methods：Totally 48 OSAS patients receivd medical service in the Department of Neurology，Shenzhen Hospital of Chinese Academy of Sciences from March 2017 to March 2018 were chosed as trial group，according to the severity of the disease，they were further divided into 3 subgroups：mild，moderate and severe groups.35 healthy patients were enrolled as the controls.All patients underwent contrastenhanced transcranial Doppler（c-TCD），calculated and compared the difference of PFO positive rate between each groups.Results：The positive rates of PFO in OSAS group，mild OSAS group，moderate OSAS group，severe OSAS group and control group were 31.25%，18.75%，34.78%，44.44% and 11.43%.The positive rate of PFO in OSAS group，moderate OSAS group and severe OSAS group was higher than that in control group，the difference was statistically significant（P=0.03，P=0.03，P=0.02）.The positive rate of PFO had no significant difference in mild OSAS group and control groups（P=0.48）.Conclusion：The incidence of PFO in patients with moderate and severe OSAS was higher than that in the normal population.

Keywords Transcranial doppler; Obstructive sleep apnea syndrome; Patent foramen ovale

中圖分类号：R445.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.04.070

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS）和卵圆孔未闭（Patent Foramen Ovale，PFO）均是缺血性卒中发生的潜在危险因素[1，2]。正常人群中OSAS发生率为9%～24%，缺血性卒中患者中OSAS的发生率达50%以上[3]。正常人群中约有25%的PFO发生率，而隐源性卒中患者中有40%左右的PFO发生率[4]，缺血性卒中患者中OSAS和PFO的发生率均高于正常人群。近年来研究者关注到OSAS和PFO之间的共存关系并开始探讨其在缺血性卒中发病中的相关机制，国外研究资料表明，OSAS人群中PFO的阳性率远高于正常群体，并且OSAS合并PFO患者更易导致卒中的发生[5]。然而，国内尚未有OSAS群体合并PFO的相关调查报道，本研究采用TCD发泡试验（Contrastenhanced Transcranial Doppler，c-TCD）对OSAS患者中PFO合并情况进行调查，分析报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月至2018年3月于中国科学院大学深圳医院神经内科就诊的48例OSAS患者为观察组，按病情程度进一步分为轻、中、重度3个亚组，同期35例健康体检者为对照组。对照者均同时行多导睡眠监测排除OSAS诊断。观察组中男29例，女19例，平均年龄（38.81±10.36）岁，对照组中男24例，女11例，平均年龄（37.60±12.13）岁。2组患者一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 观察组患者均符合中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组于2002年制定的《睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（草案）》中OSAS诊断标准：每晚7 h睡眠中呼吸暂停每次发作≥10 s，呼吸暂停反复发作在30次以上或睡眠中呼吸紊乱指数（AHI，即平均每小时的睡眠呼吸暂停及低通气次数）≥5次。根据AHI、夜间最低血氧饱和度（LSaO2）参数进一步对OSAS患者的病情进行严重程度分级：轻度：5次≤AHI≤20次、85%≤LSaO2≤89%;中度：21次≤AHI≤40次、80%≤LSaO2≤84%;重度：以AHI>40次、LSaO2<80%。

1.3 研究方法

1.3.1 多导睡眠监测方法 患者夜间自然入睡，采用美国安波澜Embletta X100便携式多导睡眠监测仪进行连续7 h的PSG监测，记录脑电、心电、胸腹运动、口鼻腔气流、动脉血氧饱和度、眼球活动数据，依AHI、LSaO2参数确定患者OSAHS严重程度。

1.3.2 c-TCD检查方法 所用仪器为南京科进经颅多普勒仪，按文献[6]要求采用2 MHz探头监测患者大脑中动脉，准备两支10 mL注射器，一支注射器装9 mL生理盐水，另一支装1 mL空气;2支注射器通过三通与18 G套管针相连;将两支注射器来回推注10次制作空气微泡，采用“弹丸式”团注;需完成2次检查，第1次于静息状态下推注，第2次于推注后5 s行Valsalva并持续10 s，2次检查间隔10 min。根据监测到栓子数量分级：阴性无分流：0 MB;小量分流：1～10个MB;中量分流：11～25个MB;大量分流：>25个MB。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，其中计数资料以（%）表示，采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 OSAS组和对照组PFO阳性率检查结果 48例OSAS患者中PFO阳性者15份，阳性率为31.25%，35例健康人中PFO阳性4例，阳性率为11.43%，2组间PFO阳性率差异有统计学意义（P=0.03）。进一步对不同病情OSAS患者和健康人群中PFO合并情况进行比较，结果表明轻度OSAS患者PFO阳性率和健康人比较差异无统计学意义（P=0.48）。中、重度OSAS患者PFO阳性率均高于健康人，其差异均有统计学意义（P=0.03，P=0.02）。见表1。

2.2 静息状态和Valsalva状态下OSAS组和对照组PFO阳性率结果 静息状态下2组间PFO阳性率差异无统计学意义（P=0.75），Valsalva状态下OSAS组患者PFO阳性率高于对照组，其差异有统计学意义（P=0.03）。见表2。

3 讨论

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是以睡眠时反复发生呼吸暂停和低氧血症为病理特征睡眠呼吸紊乱综合征。流行病学资料表明，OSAS对脑血管疾病的影响大于吸烟和心脏病，是脑卒中发病的独立危险因素，也是脑卒中不良预后的独立预测指标[2]。心脏卵圆孔未闭是一种先天性的卵圆孔瓣膜闭合缺陷，一般不引起临床症状，但如果存在右房压力增高的疾病，右房压力高过左房时，就会出现病理性的右向左分流，这样来源于未闭卵圆孔局部及静脉系统的栓子，便可经卵圆孔异常通道进入左心房，造成脑动脉及其他动脉的反常栓塞，因此，PFO也被认为是缺血性卒中的危险因素之一。

在缺血性卒中等疾病的病因研究中，人们开始关注到OSAS与PFO的相关性及其共致病可能机制[7]。国外Lau EM等[8]采用c-TCD超声对102例OSAS患者及50例正常对照者进行检查，结果表明OSAS组PFO患病率高于正常对照组（47.1%比26.0%，P=0.014），同样Beelke M等[9]采用c-TCD超声诊断表明，OSAS患者中有27%的PFO合并率，正常对照人群中PFO合并情况为15%。Beelke M[10]采用经食管超声技术检查显示OSAS患者中有69%的PFO合并率，而正常对照人群中只有17%的PFO合并率。目前国外关于OSAS合并PFO的研究报道总体较少，OSAS患者中PFO的患病率在不同的研究中也有较大差异，国内更缺乏相关资料，本结果与国外结果保持一致，证实了OSAS患者较正常人群具有较高的PFO发生率，同时也表明了OSAS和PFO這2种疾病之间重要的流行病学关联。

为了进一步探讨OSAS病情轻重与PFO并存的关系，我们对不同病情OSAS组患者和正常对照组人群中PFO合并情况进行比较，结果表明中、重度OSAS患者PFO阳性率均高于正常对照组人群，差异均有统计学意义（P=0.03，P=0.02，而轻度OSAS患者PFO阳性率和正常对照组人群比较差异无统计学意义（P=0.48），由此表明，OSAS患者合并PFO发生率与其病情轻重程度有关，其并存率可能随着OSAS病情的加重而升高。既往研究分析认为，OSAS患者在夜间呼吸暂停发作期间，胸腔内负压及低氧导致的肺动脉压力反复增高，从而导致右心房高压并冲击卵圆孔瓣，从而导致卵圆孔瓣的开放，增加卵圆孔未闭的发生率，对于已存在的PFO，右侧胸腔压力的增加也可能增大PFO的开放程度[11]。PFO的重新开放或程度加剧，又可导致呼吸暂停时更多的低氧血液经过右向左分流反常通道进入左心房。缺氧-胸腔内压力增高-PFO开放-加重缺氧-这个反馈回路导致PFO并存率随OSAS病情的加重而升高，已被证明，合并PFO的OSAS患者比没有PFO的同程度OSAS患者的氧和下降会更加明显，而持续气道正压通气治疗可以逆转OSAS合并PFO患者的分流。

在TCD對PFO的检测过程中，常同时采用静息状态和Valsalva状态下来区分评判固有型及隐匿型PFO类型，Valsalva状态下的PFO检测与OSAS呼吸暂停时生理状态更为符合，为此，我们分别比较了不同状态下2组患者间PFO阳性率差异，结果表明Valsalva状态下OSAS组患者PFO阳性率高于对照组（P=0.03），而静息状态下2组间PFO阳性率差异无统计学意义（P=0.75）。由此表明，OSAS患者中PFO分流类型主要为Valsalva状态下的隐匿型分流。Overell J R等[12]在夜间呼吸暂停发作期间，使用经颅多普勒（TCD）也观察到OSAS患者的PFO右向左分流。OSAS呼吸暂停状态时，胸腔内负压的增高，常可导致右心房高压并冲击卵圆孔瓣，从而导致潜在性临床下PFO开放，增加卵圆孔未闭的发生率，并增加临床卒中事件的发生。

总之，我们的研究表明OSAS患者PFO发生率高于正常人群，尤其是中重度的OSAS患者中PFO发生率更高，而PFO分流类型主要为Valsalva状态下的隐匿型分流，由此提示我们在下步临床及研究中，不仅要重视OSAS与PFO之间的关联性及相互影响，也要注意进一步明确或深入探讨两者共存在缺血性卒中等临床事件中的具体意义。

参考文献

[1]Savino K，Maiello M，Pelliccia F，et al.Patent foramen ovale and cryptogenic stroke：from studies to clinical practice：Position paper of the Italian Chapter，International Society Cardiovascular Ultrasound[J].International journal of clinical practice，2016，70（8）：641-648.

[2]Yaggi H.Obstructive sleep apnoea and stroke[J].The Lancet.Neurology，2004，3（6）：333-342.

[3]Mojadidi MK，Bokhoor PI，Gevorgyan R，et al.Sleep Apnea in Patients with and without a Right-to-Left Shunt[J].Journal of clinical sleep medicine：JCSM：official publication of the American Academy of Sleep Medicine，2015，11（11）：1299-1304.

[4]兰春伟，尉娜，殷闯，等.中青年隐源性脑梗死合并卵圆孔未闭患者临床及影像特点分析[J].中风与神经疾病杂志，2016，33（4）：342-345.

[5]Lau EM，Yee BJ，Grunstein RR.Patent foramen ovale and obstructive sleep apnea：a new association？[J].Sleep medicine reviews，2010，14（6）：391-395.

[6]郭雨竹，邢英琦.对比增强经颅多普勒超声诊断右向左分流相关问题探讨[J].中国卒中杂志，2016，11（7）：515-529.

[7]Man H，Xu Y，Zhao Z，et al.The coexistence of a patent foramen ovale and obstructive sleep apnea may increase the risk of wake-up stroke in young adults[J].Technology and health care：official journal of the European Society for Engineering and Medicine，2019，27（S1）：23-30.

[8]Lau EM，Jaijee SK，Melehan KL，et al.Prevalence of patent foramen ovale and its impact on oxygen desaturation in obstructive sleep apnea[J].International journal of cardiology，2013，165（1）：35-40.

[9]Beelke M，Angeli S，Del Sette M，et al.Prevalence of patent foramen ovale in subjects with obstructive sleep apnea：a transcranial Doppler ultrasound study.Sleep Med 2003;4（3）：219-223.

[10]Shanoudy H，Soliman A，Raggi P，et al.Prevalence of patent foramen ovale and its contribution to hypoxemia in patients with obstructive sleep apnea[J].Chest，1998，113（1）：91-96.

[11]Pellaton C，Heinzer R，Michel P.Patent foramen ovale and obstructive sleep apnoea：from pathophysiology to diagnosis of a potentially dangerous association[J].Archives of cardiovascular diseases，2011，104（4）：242-251.

[12]Overell J R，Bone I，Lees K R.Interatrial septal abnormalities and stroke：A meta-analysis of case-control studies[J].Neurology，2000，55（8）：1172-1179.