参附注射液治疗休克的循证评价

周 燊，门 鹏，江 华，李潇潇，翟所迪,,3，赵荣生,,3，杨毅恒,,3#

(1.北京大学第三医院药剂科，北京 100191； 2.北京大学医学部药物评价中心，北京 100191； 3.北京市药学质量控制和改进中心，北京100191)

休克是一种临床急症。其中，感染性休克指败血症、脓毒血症等伴其所致的低血压，虽经液体治疗仍无法逆转[1]；心源性休克指由于心脏泵血功能衰竭，心排出量不足，组织缺血缺氧，导致进一步微循环障碍而引起的临床综合征[2]。参附注射液是依据宋代《校注妇人良方》中记载的“参附汤”结合现代药物制剂方法研制而成。参附注射液为中药红参、附片的提取物，主要成分为人参皂苷和乌头类生物碱[3]。该药的功能主治为回阳救逆、益气固脱，用于阳气暴脱所致的厥脱(感染性、失血性及失液性休克等)，也可用于阳虚(气虚)所致的惊悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄泻及痹症等。在临床上，参附注射液可用于各种原因导致的休克。《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》中，对于脓毒性休克患者，推荐在使用血管活性药物的基础上加用参附注射液，以增强提升血压的效果、稳定血压和减少血管活性药物用量[4]。本研究旨在梳理和分析现有的系统评价/荟萃分析(Meta分析)，对参附注射液治疗休克的有效性和安全性进行评价，为临床实践提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 有效性、安全性评价(根据PICOS原则确定)：(1)研究对象(population，P)，临床诊断为休克的患者，可包括感染性休克、心源性休克等各类型的患者。(2)干预组(intervention，I)，使用参附注射液，单药或联合其他药物治疗。(3)对照组(comparator，C)，使用安慰剂或其他阳性药物，单药或联合其他药物治疗。(4)结局指标(outcomes，O)。①有效性指标，包括有效率、死亡率、平均动脉压、用药6 h后血乳酸水平及心率等；②安全性指标，包括总体和具体不良事件/不良反应。(5)研究类型(study design，S)，系统评价/Meta分析。

1.1.2 排除标准：非中英文研究、会议摘要、单个随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和参附注射液为非主要对象的研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索Pubmed、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang)和中国生物医学文献服务系统(SinoMed)，同时浏览纳入研究和相关研究的参考文献列表。英文检索词包括“shenfu”“systematic review”和“meta-analysis”；中文检索词包括“参附注射液”“系统评价”“Meta分析”“荟萃分析”和“循证”。检索时限为建库至2020年3月。同时，手工检索参考文献列表。

1.3 资料与数据提取

由1名研究者独立阅读文献标题和摘要进行初筛，并对初筛结果阅读全文复筛，使用预先设计的数据提取表对纳入的研究进行数据提取；另1名研究者对文献筛选和数据提取进行核对。如遇分歧，与第3名研究者讨论后决定是否纳入。按照预先设计的数据提取表，提取的数据和资料包括：发表年份、患者人群、干预措施、对照措施、纳入原始研究类型、纳入原始研究个数、纳入原始研究患者例数和定量分析类型。

1.4 质量评价

本研究采用AMSTAR(a measurement tool to assess systematic reviews)量表评价系统评价/Meta分析的质量[5]。AMSTAR量表包括以下11个评价条目：条目①，是否提供了前期方案；条目②，纳入研究的选择和资料提取是否具有可重复性；条目③，是否进行了全面的文献检索；条目④，纳入标准中是否考虑了发表状态，如灰色文献；条目⑤，是否提供了纳入与排除的研究清单；条目⑥，是否描述了纳入研究的基本特征；条目⑦，是否评价和报告了纳入研究的科学性；条目⑧，是否恰当运用纳入研究的科学性推导结论；条目⑨，是否采用了恰当的合成纳入研究结果的方法；条目⑩，是否进行了发表偏倚评估；条目，是否报告了利益冲突。“是”计1分，“否”计0分，计算11个条目的总得分。由2名评价者独立进行评价，如遇分歧，通过沟通或咨询第3名评价者解决，并汇总质量评价结果。

1.5 数据分析

纳入文献的临床结局指标的效应量可包括加权平均差(WMD)、标准化平均差(SMD)、比值比(OR)和风险比(RR)以及相应的95%置信区间(CI)，统计学显著性水平根据各个研究确定。采用定性分析的方法，梳理纳入的系统评价/Meta分析的基本特征，结合文献质量、原始研究数量和病例数，对证据进行分类归纳和分析，得出结论。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

经检索初步得到文献284篇；删除重复文献后得到文献168篇；阅读文题和摘要后初筛得到文献12篇；最后阅读全文复筛，最终纳入系统评价/Meta分析文献7篇[6-12]。文献筛选流程与结果见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入的系统评价/Meta分析的基本特征

纳入本研究的系统评价/Meta分析中，中文文献6篇，英文文献1篇，其基本特征见表1。

表1 纳入的系统评价/Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included Meta-analysis/systematic review

2.3 纳入的系统评价/Meta分析的质量评价

纳入的系统评价/Meta分析的质量评价见表2。

表2 纳入的系统评价/Meta分析的质量评价Tab 2 Quality evaluation of included Meta-analysis/systematic review

2.4 文献证据梳理

2.4.1 有效性：参附注射液的有效性主要体现在休克纠正有效率、平均动脉压、用药6 h后血乳酸水平、心率及收缩压等结局指标。(1)在未区分类型的休克患者中，参附注射液联合常规治疗与单独常规治疗比较，仅1篇文献[8]涉及综合疗效、给药后2 h收缩压、给药后2 h心率以及治疗前后射血分数，故以该研究作为分析的参考；仅1篇文献[11]涉及总有效率，故以该研究作为分析的参考。(2)在感染性休克患者中，参附注射液联合常规治疗与单独常规治疗比较，有3篇文献[6，9-10]涉及用药6 h后平均动脉压，2篇文献[6，9]涉及死亡率，2篇文献[9-10]涉及心率，2篇文献[6，9]涉及用药6 h后血乳酸水平，1篇文献[10]涉及休克纠正有效率、收缩压、舒张压和心脏指数，1篇文献[6]涉及治疗后6 h中心静脉压、尿量、上腔静脉血氧饱和度、混合静脉血氧饱和度和乳酸清除率。上述纳入文献中，平均动脉压和心率在不同研究中的结果不一致，其中Mou等[9]的文献研究纳入原始研究个数及病例数较多，且方法学质量较高，故选择Mou等[9]的研究作为分析的主要参考。用药6 h后血乳酸水平的结果基本一致，比较纳入原始研究个数及病例数，以Mou等[9]的研究作为分析的主要参考。(3)在心源性休克患者中，参附注射液联合常规治疗与单独常规治疗比较，仅1篇文献[12]涉及有效率、病死率、心率、收缩压、舒张压、收缩期末容积、舒张期容积和射血分数，故以该研究作为分析的参考。(4)在急性心肌梗死合并心源性休克患者中，参附注射液联合常规治疗与单独常规治疗比较，仅1篇文献[7]涉及总有效率、收缩压、心率、尿量和射血分数，故以该研究作为分析的参考。

2.4.2 安全性：参附注射液的安全性主要体现在不良反应方面。(1)在未区分类型的休克患者中，仅1篇文献[11]涉及不良反应，故以该研究作为分析的参考。(2)在心源性休克患者中，仅1篇文献[12]涉及不良反应，故以该研究作为分析的参考。

2.5 证据分析

2.5.1 有效性：根据休克类型进行分析。

(1)在未区分类型的休克患者中，参附注射液联合常规治疗组患者的综合疗效[8](RR=2.38，95%CI=1.59～3.56，P<0.000 1)、给药后2 h收缩压[8][MD=6.52 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，95%CI=3.60～9.44，P<0.000 1]、给药后2 h心率[8](MD=12.24次/min，95%CI=8.81～15.67，P<0.000 01)、治疗前后射血分数[8](MD=9.79%，95%CI=2.67～16.91，P=0.007)和总有效率[11](OR=2.35，95%CI=1.52～3.65，P<0.000 1)明显优于单独应用常规治疗组，差异均有统计学意义。

(2)在感染性休克患者中，参附注射液联合常规治疗组患者用药6 h后平均动脉压[9](SMD=0.82，95%CI=0.03～1.61，P=0.04)、用药6 h后心率[9](SMD=-0.90，95%CI=-1.47～-0.33，P=0.002)、用药6 h后血乳酸水平[9](SMD=-0.51，95%CI=-0.70～-0.32，P<0.000 01)、尿量[6]、上腔静脉血氧饱和度[6]、乳酸清除率[6]、治疗后6 h中心静脉压[6]、收缩压[10]和舒张压[10]明显优于单独应用常规治疗组，差异均有统计学意义。死亡率方面，Mou等[9]所纳入的研究中，有6项研究结果显示联合应用参附注射液可降低死亡率且与单独应用常规治疗的差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，另1项研究结果显示两者的差异无统计学意义(P>0.05)，但未作Meta分析。两组患者心脏指数的差异无统计学差异(OR=0.00，95%CI=-1.24～1.24，P>0.05)[10]。对于休克纠正有效率[10]和混合静脉血氧饱和度[6]，两组的差异是否有统计学意义尚不一致。

(3)在心源性休克患者中，参附注射液联合常规治疗组患者的有效率(OR=3.21，95%CI=1.70～6.06，P=0.000 3)、病死率(OR=0.43，95%CI=0.19～0.99，P=0.05)、治疗2 h后心率(MD=-4.43次/min，95%CI=-6.81～-2.04，P=0.000 3)、治疗2 h后收缩压(MD=23.48 mm Hg，95%CI=16.93～30.27，P<0.000 01)、治疗2周后收缩压(MD=19.20 mm Hg，95%CI=14.53～23.87，P<0.000 01)、治疗2 h后舒张压(MD=11.04 mm Hg，95%CI=7.08～15.00，P<0.000 01)、治疗2周后舒张压(MD=8.00 mm Hg，95%CI=3.92～12.08，P=0.000 1)和射血分数(MD=5.58%，95%CI=1.70～9.46，P=0.005)明显优于单独应用常规治疗组，差异均有统计学意义；参附注射液联合常规治疗组与单独应用常规治疗组患者治疗2周后心率(MD=-9.10次/min，95%CI=-18.62～0.42，P=0.06)、收缩期末容积(MD=-7.23 ml，95%CI=-21.37～6.90，P=0.32)和舒张期容积(MD=-0.50 ml，95%CI=-21.77～20.75，P=0.96)的差异均无统计学意义[12]。

(4)在急性心肌梗死合并心源性休克患者中，参附注射液联合常规治疗组患者的总有效率(OR=0.35，95%CI=0.20～0.57)，P=0.001)、收缩压(MD=16.15 mm Hg，95%CI=10.98～21.31，P<0.000 01)、心率(MD=-13.98次/min，95%CI=-18.65～-9.31，P<0.000 01)、尿量(MD=194.56 ml，95%CI=85.11～304.02，P=0.000 5)和射血分数(MD=7.94%，95%CI=1.81～14.07，P=0.009)明显优于单独应用常规治疗组，差异均有统计学意义[7]。

2.5.2 安全性：(1)在未区分类型的休克患者中，纳入的8个研究中，有4个研究报告参附注射液联合常规治疗组患者未见明显不良反应，3个研究未提及安全性和不良反应，1个研究对不良反应进行了描述[11]。(2)在心源性休克患者中，纳入的6个研究中，有1个研究报告了不良反应为参附注射液联合常规治疗组患者用药第3日出现口麻、头晕，停药后消失；其余5个研究未报告不良反应[12]。

3 讨论

参附注射液是临床治疗急危重症的常用中药注射剂。急性心肌梗死是目前临床上引起心源性休克的主要病因[13]。参附注射液被《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》[4]《急性心肌梗死中西医结合诊疗指南》[14]和《参附注射液急重症临床应用专家共识》[15]等多个国内指南和共识推荐，用于感染性休克、心源性休克以及急性心肌梗死合并心源性休克患者的治疗。此外，参附注射液还可用于失血性休克、有机磷中毒性休克等急症的治疗[16]。

本研究结果显示，参附注射液在治疗感染性休克、心源性休克以及急性心肌梗死合并心源性休克等休克中均有应用。

有效性方面：与单独应用常规治疗相比，参附注射液联合常规治疗可明显改善感染性休克患者治疗6 h后平均动脉压、心率、用药6 h后血乳酸水平、尿量、上腔静脉血氧饱和度、乳酸清除率、治疗6 h后中心静脉压、收缩压和舒张压；可显著改善急性心肌梗死合并心源性休克患者的总有效率、收缩压、心率、尿量和射血分数；可显著改善休克患者的综合疗效、总有效率、给药后2 h收缩压、给药后2 h心率以及治疗前后射血分数；可显著改善心源性休克患者的有效率、治疗2 h后心率、治疗2 h后收缩压、治疗2周后收缩压、治疗2 h后舒张压、治疗2周后舒张压和射血分数，上述差异均有统计学意义(P≤0.05)。两组感染性休克患者的心脏指数，两组心源性休克患者治疗2周后心率、收缩期末容积和舒张期容积比较，差异均无统计学意义(P>0.5)。对于休克纠正有效率、混合静脉血氧饱和度，参附注射液联合常规治疗对感染性休克患者的纠正尚不能得到肯定的结论。研究结果表明，参附注射液可改善血液流变性、组织低灌注及微循环，降低死亡率。这与李平等[17]的研究结果相一致，联合应用参附注射液较单纯西医治疗更能改善乳酸水平和微循环。

安全性方面，2017年的一项研究结果显示，人参能制约附子毒性，减少附子对机体的损伤，从而提高了参附注射液的安全性[18]。本研究中仅2篇系统评价/Meta分析涉及参附注射液的安全性，结果显示，参附注射液联合常规治疗无严重不良反应报告，但因参附注射液的安全性评价证据不足，无法得出确切结论。在一项总病例数为30 106例的参附注射液安全性评价的真实世界研究中，不良反应发生率为0.76‰，不良反应类型均为一般，无严重不良反应，无死亡病例；其不良反应主要表现为皮疹瘙痒(占37.04%)，其次为注射部位反应(占18.52%)和头晕头痛(占14.81%)[19]。

一项临床药师参与感染性休克患者抗感染治疗实践的结果显示，临床药师全程参与治疗有助于为患者制订个体化药物治疗方案，促进临床合理用药[20]。因此，提示在参附注射液的临床应用中，应积极发挥临床药师的作用，确保合理用药。

综上所述，根据本研究的评估，参附注射液是治疗感染性休克、心源性休克、急性心肌梗死合并心源性休克等休克的有效药物。由于本研究有一定局限性，纳入的研究数量少、样本量小、质量级别较低，尚需更多高质量的研究验证，提供更多证据支持。