胞二磷胆碱联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察Δ

吴新婷，卞伟妮，郑玲芳，常 盼，何 薇，贾 南

(1.西安医学院第二附属医院新生儿科，陕西 西安710038； 2.西安医学院第二附属医院中心实验室，陕西 西安 710038； 3.西安医学院医学技术系，陕西 西安710038)

新生儿缺氧缺血性脑病(neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy，NHIE)是指围生期胎儿脑组织供氧、供血不足，进而造成脑组织弥散性损害[1-2]。该病以缺血缺氧为核心，随后可造成脑细胞代谢紊乱、血流动力学波动和神经细胞凋亡，最终出现脑水肿、脑组织坏死及颅内出血等病理改变[3-4]。既往研究结果显示，NHIE后神经元的死亡主要发生在缺血缺氧后几小时或几日内，为临床早期干预提供了较好的缓冲期[5]。因此，针对NHIE应做到早诊断、早治疗，这样可有效避免因神经元不可逆损伤带来的危害。现临床针对NHIE的治疗尚无特异性方案，多以改善患儿临床症状、阻止疾病进展为主。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠是一种神经营养增强剂，提取自猪脑，具有修复中枢神经系统损伤，并延缓神经退化等功效[6]；其用于治疗NHIE可获得一定的疗效，但也有部分患儿经该药治疗后效果一般。胞二磷胆碱为脑细胞激活剂，具有改善脑循环、促进脑细胞代谢的作用[7]。现临床有关胞二磷胆碱联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗NHIE的相关报道尚不十分多见，本研究就此展开探讨。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年3月至2019年3月西安医学院第二附属医院收治的NHIE患儿114例，本次研究已获取医院伦理学委员会批准进行。纳入标准：(1)均符合中华医学会制定的NHIE相关标准[8]；(2)患儿及家属知情本研究且签署同意书；(3)在产程中有明显的窒息缺氧情况，或具有胎儿宫内窘迫严重表现；(4)出生后1 d内经磁共振成像检查证实为中度NHIE。排除标准：(1)合并宫内感染、先天畸形者；(2)新生儿母亲合并各类妊娠期并发症者；(3)合并心脑肝肾等重要脏器发育不良者；(4)颅内出血、电解质紊乱者；(5)合并血液系统疾病者；(6)既往使用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、胞二磷胆碱治疗者。根据随机数字表法将患儿分为研究组(n=57)、对照组(n=57)。对照组患儿中，女性27例，男性30例；年龄1～9个月，平均(4.6±0.8)个月；胎龄36～39周，平均(37.58±1.16)周；体重1 800～2 500 g，平均(2 236±61.89)g。研究组患儿中，男性32例，女性25例；年龄1～8个月，平均(4.1±0.9)个月；胎龄36～41周，平均(37.69±1.38)周；体重1 900～2 700 g，平均(2 252±73.92)g。两组患儿的一般资料相似，具有可比性。

1.2 方法

所有患儿均给予低流量氧疗，降低颅内压，常规控制惊厥，纠正水、电解质及酸碱失衡和消除脑干症状等常规基础治疗。在此基础上，对照组患儿给予注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(规格：40 mg)20 mg，溶于10%葡萄糖注射液30 ml中，静脉滴注30 min，1日1次。研究组患儿在对照组的基础上加用胞二磷胆碱注射液(规格：2 ml∶0.25 g)1 ml，溶于10%葡萄糖注射液30 ml中，静脉滴注30 min，1日1次。两组患儿均连续治疗2周。

1.3 观察指标

(1)记录两组患儿治疗2周后的临床疗效。(2)记录两组患儿治疗期间不良反应发生情况。(3)抽取患儿治疗前、治疗2周后肘静脉血3 ml，经离心半径12 cm，4 100 r/min离心8 min，分离待测。采用酶联免疫吸附法检测基质金属蛋白酶9(MMP-9)、胰岛素生长因子1(IGF-1)、Tau 蛋白(Tau)和脂联素(APN)水平，严格遵守购自北京望尔生物技术有限公司试剂盒(生产批号：20160512、20160922)的说明书进行操作。(4)治疗结束后采用复查的方式随访90 d，于治疗前、末次随访时采用智力发育指数(mental development index，MDI)[9]、运动发育指数(psychomotordevelopment index，PDI)[10]评价两组患儿智力及运动发育状况。MDI包括语言探索能力、适应能力两方面，总分为100分，分值越高说明智力发育情况越好。PDI包括精细运动、粗大运动及平衡协调能力，总分为100分，分值越高说明运动发育情况越好。

1.4 疗效评定标准

显效：患儿呼吸恢复正常，无惊厥发作，双侧瞳孔对光反射灵敏且等圆等大，意识清晰，肌张力正常，可引出吮吸反射和拥抱反射；有效：患儿呼吸平稳，能引出吮吸反射和拥抱反射，意识有所改善，惊厥发作减轻，肌张力改善；无效：患儿临床症状未见改善甚至加重[11]。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

研究组患儿治疗2周后的临床总有效率为80.70%(46/57)，明显高于对照组的59.65%(34/57)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 两组患儿治疗前后相关血清学指标水平比较

两组患儿治疗前血清MMP-9、IGF-1、Tau及APN水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患儿治疗2周后的MMP-9、Tau水平较治疗前明显降低，IGF-1、APN水平较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；研究组患儿治疗2周后的MMP-9、Tau水平与对照组相比明显更低，而IGF-1、APN水平与对照组相比明显更高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗前后相关血清学指标水平比较Tab 2 Comparison of related serological indexes between two groups

2.3 两组患儿治疗前后MDI评分、PDI评分比较

两组患儿治疗前MDI评分、PDI评分的差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患儿末次随访时MDI评分、PDI评分均较治疗前明显升高，且研究组患儿与对照组相比明显更高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗前后MDI评分、PDI评分比较分)Tab 3 Comparison of MDI and PDI scores between

2.4 两组患儿不良反应发生情况比较

对照组患儿出现皮疹3例，不良反应发生率为5.26%(3/57)；研究组患儿出现发热2例，皮疹2例，不良反应发生率为7.02%(4/57)；两组患儿不良反应发生率的差异无统计学意义(χ2=0.152，P=0.696)。

3 讨论

NHIE主要是指严重窒息的足月新生儿，缺氧、早产、高温及宫内感染等多种因素均可引起围生期的窒息或缺氧，引起新生儿脑部供血、供氧不足，脑组织有氧代谢与能量代谢受到损伤后，氧自由基大量产生，从而激发炎症反应、兴奋性氨基酸异常表达及循环障碍等，损伤患儿神经功能，可发生多种永久性神经功能缺陷，如痉挛性瘫痪、智力低下和癫痫等[12-13]。因此，NHIE的治疗除了常规的降低颅内压、控制惊厥外，还应给予促神经细胞生长类药物治疗，以保证脑的营养和灌注，从而促进脑神经修复，预防继发性脑损伤。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠具有神经营养因子样活性，其促进神经轴突再生的功能已得到证实[14]。由于NHIE发病机制复杂，单一的用药治疗无法迅速缓解临床症状，疗效有待提升。胞二磷胆碱为磷脂酰胆碱前体，是合成卵磷脂的辅酶，亦是临床常用于治疗NHIE的药物之一[15]。

本研究结果显示，研究组患儿治疗2周后的临床总有效率、智力发育及运动发育情况均优于对照组，提示胞二磷胆碱联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗NHIE，可有效阻止疾病进展，促进患儿智力发育及运动能力发育，进一步提高治疗效果。究其原因，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠可通过与神经膜细胞结合，改善细胞膜酶的活性，稳定细胞膜的结构和功能，减轻神经元损伤；还可通过恢复细胞Ca2+/Mg2+-ATP酶、Na+/K+-ATP酶活性，促进NHIE时受损的中枢神经系统神经细胞代谢[16-17]。胞二磷胆碱阻止NHIE疾病进展的主要机制在于以下几点：胞二磷胆碱作为磷脂酰胆碱前体，可有效维持大脑皮层的生理兴奋性，使患儿逐渐苏醒并维持清醒状态；胞二磷胆碱作为卵磷脂的辅酶，可促进脑必需物质卵磷脂的合成，发挥恢复脑功能、稳定细胞膜的作用；胞二磷胆碱还具有调节脑血管运动能力的作用，可增强脑血管的张力，降低脑血管阻力，使脑血管呈适度的舒张状态[18-20]。MMP-9对神经系统的作用和影响十分广泛，可分解和破坏内皮细胞膜。既往研究结果证实，NHIE患儿中MMP-9处于高水平，可通过降解细胞外基质导致血-脑脊液屏障被破坏，进而加重血管源性脑水肿直至脑神经损伤。IGF-1在神经元细胞的增殖及分化、神经功能的调控中均发挥重要作用；Tau是参与脑组织中轴突细胞骨架结构、细胞微管结构形成的蛋白，当机体脑组织受损时，可引起Tau大量释放，通过脑脊液以及损伤的血-脑脊液屏障进入血液循环；APN可促进血管一氧化氮、内皮舒张的增加，从而有效改善脑部血流量。本研究中，两组患儿治疗2周后MMP-9、Tau较治疗前明显降低，IGF-1、APN水平较治疗前明显升高，且研究组患儿以上各指标改善效果更佳，说明胞二磷胆碱联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗NHIE疗效显著。相比其他药物治疗单纯改善症状，胞二磷胆碱联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠可以最大限度修复受损神经，调节血清相关因子，有效促进脑部血管重塑，增加患儿脑部供血，减轻患儿的氧化应激及炎症损伤，进而促进患儿智力及运动功能的发育，提高治疗效果。另外，两组患儿不良反应发生率的差异无统计学意义，可见联合用药安全性较好。主要是因为上述2种药物本身毒性作用较小，引起的机体不良反应程度较轻。

综上所述，胞二磷胆碱联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠

治疗NHIE的疗效确切，可有效改善患儿智力及运动发育状况，改善血清MMP-9、Tau、IGF-1及APN水平，且用药安全性较好，临床应用价值较高。