注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球联合屈螺酮炔雌醇片长期维持治疗减缓Ⅲ—Ⅳ期卵巢子宫内膜异位症腹腔镜保守手术后复发的临床疗效观察

王慧香，肖 巍，倪成香，孙 燕

(首都医科大学附属北京同仁医院妇产科，北京 100730)

卵巢子宫内膜异位症是指功能性子宫内膜的腺体或间质异位种植、生长在卵巢皮质内，随激素水平波动、规律性出血而形成的疾病，在育龄期女性中常见，其病因不明，临床发病率较高[1]。目前，保留生育功能的保守性手术，即腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术为首选的治疗方法[2]。但由于卵巢子宫内膜异位症具有易侵袭的生物学特性，术中发现Ⅲ—Ⅳ期卵巢子宫内膜异位症患者的病变广泛、粘连致密，术后常伴有病灶残留，因此，保守性手术后复发率高，术后常常需要药物维持治疗[3]。研究结果表明，卵巢子宫内膜异位症保守手术后药物维持治疗可减灭残余病灶、推迟或预防复发[4-5]。本研究中对Ⅲ—Ⅳ期卵巢子宫内膜异位症患者在腹腔镜术后注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球治疗基础上给予屈螺酮炔雌醇片长期维持治疗，探讨其对复发的影响，为临床治疗提供依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016年1月至2018年1月在北京同仁医院妇科因卵巢子宫内膜异位症行腹腔镜保守手术的患者76例。纳入标准：(1)年龄20～40岁；(2)近期无生育计划；(3)无肝肾功能损害和肝肾疾病，无血栓栓塞史，无内分泌疾病，无激素依赖性肿瘤病史；(4)6个月内无激素类药物服用史；(5)术前常规化验检查无手术禁忌证；(6)单侧或双侧卵巢囊肿，直径4～8 cm，术中子宫内膜异位症分期(r-AFS，1996年美国生育学会第3次修订)[6]均为Ⅲ—Ⅳ期，术后经病理检查证实均为卵巢子宫内膜异位囊肿；(7)出院后按医嘱于妇科门诊定期复查者。采用抽签法将患者随机分为观察组和对照组，每组38例。观察组患者年龄21～38岁；对照组患者年龄20～39岁。两组患者手术年龄、术前主诉疼痛、术前超声提示囊肿侧别、血清CA125水平及术中r-AFS分期等资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。本研究患者或家属签署均已知情同意书，并经过医院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者术前资料比较Tab 1 Comparison of preoperative data between two groups

1.2 方法

所有患者均于月经结束3 d内入院手术，采用气管插管全身麻醉，头低30°倾斜体位，常规建立二氧化碳气腹后行腹腔镜探查及r-AFS分期评估，排除卵巢恶性肿瘤后行卵巢囊肿剥除术；钝、锐性分离卵巢子宫内膜异位囊肿与周围组织、器官间粘连，分离过程中囊肿破裂，立即吸净巧克力液并反复冲洗囊腔后，适当扩大囊肿破口，钝性撕拉分离剥除囊肿壁，剥离过程中如发现活跃出血，吸引器冲洗，准确暴露出血点后，双极电凝精准点状止血，将完整剥除的囊肿壁装入取物袋取出送病理检查；打开封闭的直肠子宫间隙，恢复盆腔解剖结构；腹腔腹膜表浅异位病灶用氩气刀烧灼气化。所有患者术后首次月经第1日给予注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球(规格：每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg)3.75 mg，皮下注射，之后每28 d给药1次，连续6次。观察组患者遵医嘱给予注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球治疗6次(给药方法及剂量同对照组)后，于月经来潮第1日开始口服第1片屈螺酮炔雌醇片(规格：每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.02 mg)，之后1日1片，连服21 d为1个周期；停药7 d，开始下一周期。部分由于自身原因未口服屈螺酮炔雌醇片的患者纳入对照组。

1.3 观察指标与疗效评定标准

(1)分别在术前、术后24个月对所有患者进行总主观症状评分测定，根据患者的盆腔症状(包括慢性盆腔痛、性交痛及痛经等)和体征(即妇科检查时发现的盆腔触痛、结节)进行评分，每项0～3分。盆腔症状总分为9分(即3项症状评分之和)，阳性体征总分为6分(即2项体征评分之和)，盆腔症状评分、阳性体征评分之和为总主观症状评分(满分15分)，评分越高表示主观症状越差。(2)患者术后以妇科门诊复查的方式随访，术后6个月中每3个月随访1次，之后每6个月随访1次。随访的内容包括：患者用药情况、患者的症状、妇科检查、血清CA125测定及盆腔超声检查等。记录患者复发的时间，计算手术和复发日期之间的时间长度，以月为单位。

1.4 复发判断标准

(1)术后症状缓解3个月后，病变复发并加重；(2)术后盆腔阳性体征消失后，再次出现或加重至术前水平；(3)术后超声检查发现新的卵巢子宫内膜异位病灶；(4)血清CA125水平降低后再次升高，且除外其他疾病；符合上述(2)(3)(4)项标准之一且伴或不伴有(1)项标准者诊断为复发[7]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者术前、术后24个月总主观症状评分比较

术后24个月，两组患者盆腔症状评分、体征评分和总主观症状评分较术前明显降低；术后24个月，观察组患者以上评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者术前、术后24个月总主观症状评分比较分)Tab 2 Comparison of subjective symptom score between two groups before surgery and after surgery of 24 months

2.2 两组患者复发情况比较

历时24～48个月，随访患者中共有6例复发。其中对照组5例，平均复发时间为术后18月，累计复发率为13.1%；观察组1例，复发时间为术后34个月，累计复发率为2.6%。根据复发判定标准，复发病例可同时出现多种症状、体征。其中痛经、性交痛及慢性盆腔痛等症状再发者2例；妇科检查提示盆腔触痛结节者2例；妇科彩超检查新发现、直径>3 cm的卵巢子宫内膜异位囊肿者6例；血清CA125水平降低后再次升高者1例，见表3。

表3 两组患者复发情况比较[例(%)]Tab 3 Comparison of recurrence between two groups[cases(%)]

3 讨论

近年来，医学界对卵巢子宫内膜异位症的发生、发展及诊治有了新的认识，改善患者生活质量成为该病治疗的核心内容[8]。卵巢子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病、慢性复发性疾病，其患者大多为育龄期女性，有生育要求，手术的目的是在有效切除病灶的同时保留生育功能。腹腔镜手术虽可以确诊并有效切除肉眼可见的病灶，但由于卵巢子宫内膜异位症成因复杂、具有容易侵袭的类似于恶性肿瘤的生物学行为、可以发生癌变及保守手术后容易复发等特性，因此，应建立以临床问题为导向、年龄为分层的多维度综合长期管理方案，规范手术的时机和方式，强调药物治疗的主导作用，用药物控制病情发展，避免重复手术操作，旨在提高患者生活质量[9-11]。本研究中所有患者均为育龄期女性，近期无生育要求，均采用腹腔镜保守手术治疗，手术均由同一组医师完成，在一定程度上减少了误差的形成；术后引入长期管理理念，与患者协商制订长期管理方案，出院嘱患者定期复诊、药物长期维持治疗。

注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球是目前公认治疗卵巢子宫内膜异位症的有效药物，通过与受体结合使垂体分泌卵泡刺激素和黄体生成素节律消失，抑制卵泡发育和排卵，致使血雌激素达到绝经期水平，长期使用后使异位内膜萎缩甚至死亡[12-13]。注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球使用时限一般不超过6个月，延长用药时间可导致绝经期症状、骨质流失等一系列副作用，需要反向添加，以减少药物副作用。据报道，重度卵巢子宫内膜异位症术后应用注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球辅助治疗较口服避孕药辅助治疗效果更佳，可明显降低患者性激素水平和主观症状评分，有效延缓复发[14]。宋海萍等[15]的研究结果表明，醋酸亮丙瑞林缓释微球与坤泰胶囊联合应用可有效抑制卵巢子宫内膜异位囊肿术后复发，坤泰胶囊可对抗应用促性腺激素释放激素激动剂引起的低雌激素症状。屈螺酮炔雌醇片是口服避孕药，每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.02 mg，通过抑制排卵、抑制子宫内膜生长、减少月经量和前列腺素分泌等降低宫腔压力、缓解子宫痉挛来治疗痛经，是卵巢子宫内膜异位症相关疼痛的一线治疗药物[5-6]。张慧君等[16]的研究结果显示，深度卵巢子宫内膜异位症术后使用屈螺酮炔雌醇长期维持治疗可降低手术风险，降低患者疼痛程度，提高患者生活质量。有研究结果表明，卵巢子宫内膜异位症术后长期口服避孕药(>12个月)不仅可以控制痛经，还可以明显减少复发[17-19]。本研究中，观察组患者在卵巢子宫内膜异位症腹腔镜保守治疗后应用注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球6次后，给予屈螺酮炔雌醇片长期维持治疗2年以上，其总主观症状评分明显优于对照组，累计复发率明显低于对照组，与Lee等[20]的研究结果类似。其可能的机制是短期应用注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球导致体内雌激素水平降低，从而促进卵巢子宫内膜异位病灶萎缩，后续以屈螺酮炔雌醇片长期周期性维持治疗，既可以使前期异位的内膜病灶继续保持萎缩状态，还可以持续改善卵巢子宫内膜异位症引起的疼痛，对减缓保守手术后的远期复发、延缓复发时间有效。且屈螺酮炔雌醇片价格相对便宜，副作用小，适合长期用药。

综上所述，Ⅲ—Ⅳ期卵巢子宫内膜异位症腹腔镜保守手术后，应用屈螺酮炔雌醇片长期维持治疗可明显缓解患者临床症状，有效降低远期复发率，延缓疾病复发时间，有一定的临床应用价值。