蒲地蓝消炎口服液治疗小儿手足口病的系统评价

黄 娟，张庆莲，皮凤娟，邵单炫

(泸州市中医医院药剂科，四川 泸州 646000)

手足口病(hand foot mouth disease，HFMD)是由人类肠道病毒引起的急性传染病[1];其主要致病病原体为人类肠道病毒71与柯萨奇病毒A16。HFMD多发于学龄儿童，临床表现为手、足和口腔等部位发生斑丘疹、疱疹，严重者可造成中枢神经、呼吸神经及心血管系统并发症甚至导致死亡，该病已连续数年居丙类传染病首位[2]。西医对于HFMD尚无有效治疗手段，仅对症处理，如退热、抗炎和抗病毒治疗等，中医药在该病的治疗中逐渐显现出优势。近年来，已有多项研究报道了蒲地蓝消炎口服液联合西医常规抗病毒治疗HFMD的疗效和安全性，为进一步评价其临床效果，本研究采用荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价蒲地蓝消炎口服液用于小儿HFMD的疗效、安全性，以期为临床药物治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，不论是否使用盲法和分配隐藏；文种为中英文。

1.1.2 研究对象：HFMD患儿，排除重症患儿；年龄不限；诊断标准明确。

1.1.3 干预措施：对照组患儿采用常规抗病毒药治疗；研究组患儿在对照组治疗的基础上加用蒲地蓝消炎口服液，用法不限；两组患儿采用相同的基础对症治疗。

1.1.4 结局指标：(1)主要结局指标为临床治疗总有效率；(2)次要结局指标，包括发热消退时间、疱疹消退时间、溃疡消退时间和不良反应发生率。

1.1.5 排除标准：无法获得全文、重复发表的文献；有明显错误或缺陷、无主要结局指标以及数据不完整的文献；干预措施包括其他中药的文献；质量严重偏倚(C级，即质量评价时其中任何一条或多条完全不满足或未使用或不正确)的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库、万方数据库、Pubmed、the Cochrane Library等，检索时限为从建库起至2019年2月12日。中文检索词包括“手足口病”“蒲地蓝”和“蒲地兰”；英文检索词包括“Pudilan Xiaoyan Oral Liquid”“hand foot and mouth disease”。

1.3 文献筛选、资料提取与方法学质量评价

由2名研究者根据纳入与排除标准独立进行文献筛选、资料提取并录入数据，若有分歧，则咨询第3名研究人员讨论确定。提取的资料包括所纳入文献的基本信息(第一作者、发表年份等)、研究设计的方法学、纳入研究患者的基线资料(样本量、年龄等)、干预措施和结局指标等。按照Cochrane手册5.1.0版评价标准进行方法学质量评价[3]。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。分类变量采用相对危险度(RR)表示，计量资料采用均数差(MD)表示,均计算95%置信区间(CI)。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则需要对异质性的来源进行分析[4-5]。如果无法消除各研究间的统计学异质性，但各研究间具有临床同质性，则采用随机效应模型进行分析；临床异质性十分显著时，仅进行描述性分析[6]。采用倒漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入文献的基本特征

初步检索到455篇文献，均为中文文献；排除重复文献后共计278篇；阅读题目、摘要后获得90篇文献；仔细评估全文，排除干预措施不符、非随机分组、无明确诊断标准、数据不全或有误、C级质量等文献后，最终纳入20篇[7-26]。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Essential feature of the included literature

2.2 纳入文献的方法学质量评价

纳入的20篇文献均为RCT，其中8篇[7，10-12，18-19，23，26]提及采用随机数字表法进行分组，2篇[8，20]提及采用抽签的方法进行分组，其余文献仅提及随机分组；所有文献均未提及是否进行分配隐藏和是否使用盲法，选择性报道和其他偏倚情况均不清楚，所有研究中两组患儿基线资料基本具有可比性。纳入文献的方法学质量评价结果见图1—2。

图2 纳入文献的偏倚风险总图Fig 2 Summary of bias risk of included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：20篇文献[7-26]均报告了临床治疗总有效率，涉及2 182例患儿，各研究间无统计学异质性(P=0.83，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，使用蒲地蓝消炎口服液与常规抗病毒药联合治疗的患儿(研究组)的总有效率显著高于单纯使用常规抗病毒药治疗的患儿(对照组)，差异有统计学意义(RR=1.18，95%CI=1.14～1.22，P<0.001)，见图3。

图3 两组患儿总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.3.2 发热消退时间：17篇文献[7-12，14-24]报告了发热消退时间，各研究间有统计学异质性(P<0.001，I2=96%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，使用蒲地蓝消炎口服液与常规抗病毒药联合治疗的患儿(研究组)的发热消退时间明显优于单纯使用常规抗病毒药治疗的患儿(对照组)，差异有统计学意义(MD=-1.39，95%CI=-1.61～-1.16，P<0.001)，见图4。

2.3.3 疱疹消退时间：17篇文献[7-12，14-24]报告了发热消退时间，各研究间有统计学异质性(P<0.001，I2=94%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，使用蒲地蓝消炎口服液与常规抗病毒药联合治疗的患儿(研究组)的疱疹消退时间明显优于单纯使用常规抗病毒药治疗的患儿(对照组)，差异有统计学意义(MD=-1.91，95%CI=-2.20～-1.63，P<0.001)，见图5。

2.3.4 溃疡消退时间：15篇文献[7，9-12，14-16，18-24]报告了发热消退时间，各研究间有统计学异质性(P<0.001，I2=91%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，使用蒲地蓝消炎口服液与常规抗病毒药联合治疗的患儿(研究组)的疱疹消退时间明显优于单纯使用常规抗病毒药治疗的患儿(对照组)，差异有统计学意义(MD=-1.45，95%CI=-1.69～-1.21，P<0.001)，见图6。

图6 两组患儿溃疡消退时间比较的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of comparison of disappearance time of ulcer between two groups

2.3.5 不良反应发生率：5篇文献[7，9，14，19，25]报告了不良反应发生率，涉及646例患儿。各研究间无统计学异质性(P>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，使用蒲地蓝消炎口服液与常规抗病毒药联合治疗患儿(研究组)与单纯使用常规抗病毒药治疗患儿(对照组)的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(RR=1.14，95%CI=0.69～1.88，P>0.001)，见图7。

图7 两组患儿不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.3.6 发表偏倚：以总有效率为指标绘制倒漏斗图，进行发表偏倚评估。结果显示，倒漏斗图左右对称性稍欠佳，说明可能存在一定的发表偏倚，见图8。

图8 总有效率的倒漏斗图Fig 8 Inverted funnel plot of total effective rate

3 讨论

祖国医学古籍中对于HFMD没有明确的记载，但众多学者将其归于“温病”“湿温”等范畴，多因内生火热之邪，又受外邪侵袭而致病。有研究结果显示，HFMD的初中期以邪犯肺脾和湿热毒盛证为主，故在治疗方面应以去邪、清热解毒和除湿为主[27]。蒲地蓝消炎口服液的药味组成包括蒲公英、板蓝根、紫花地丁和黄芩等，组方中蒲公英清热解毒，善治一切疔疮；板蓝根清热利咽；紫花地丁清热解毒；黄芩清热燥湿；诸药合用，共奏清热解毒、抗炎消肿之效。有研究结果表明，蒲地蓝消炎口服液对免疫功能低下小鼠的免疫能力有一定的提高作用[28]。

本次Meta分析结果显示，研究组患者的临床治疗总有效率、发热消退时间、疱疹消退时间和溃疡消退时间均明显优于对照组，不良反应发生率与对照组相近，说明蒲地蓝消炎口服液用于HFMD有一定的疗效，且不增加不良反应。

本研究存在的局限性：(1)次要结局指标中，发热消退时间、疱疹消退时间及溃疡消退时间各研究结果间的异质性均较高，尝试进行敏感性分析及亚组分析也未能降低其异质性，分析原因，样本量的差异、治疗方案及结局指标的不一致性均可能导致异质性偏高。鉴于各研究间仍存在临床同质性，故采用随机效应模型进行分析。(2)所纳入的文献均为中文文献，且文献的质量偏低，特别是分配隐藏及盲法的运用均未提及，可能导致结果的偏倚。(3)本次系统评价前未进行注册。

《国家药品监督管理局关于修订追风透骨制剂和蒲地蓝消炎制剂处方药说明书的公告(2018年第77号)》要求，对蒲地蓝制剂(含口服液)的不良反应及禁忌证进行补充，促进临床用药的规范性。本次系统评价也可为蒲地蓝消炎口服液的规范使用及适应证扩充方面提供一定的文献支持，但是，关于该药治疗小儿HFMD的有效性和安全性还需大样本、高质量的RCT进一步验证。