抗肿瘤创新药临床开发与申报策略研究

刘 星，黎 健

(1.沈阳药科大学工商管理学院，沈阳 110016；重庆市力扬医药开发有限公司，重庆 400039；2.上海药明康德新药开发有限公司，上海 200131)

本文通过对已批准上市的抗肿瘤创新药(包括FDA、NMPA)临床开发与申报策略研究，对临床阶段至批准上市总时长进行量化分析，得出各影响因素对总时长的影响，供各企事业单位参考，以期对加速抗肿瘤创新药的上市进程，降低研发资金和时间成本，使患者尽早得到有效治疗起到一定作用。

1 数据准备情况

1.1 国内药品监督管理部门批准项目

通过咸达数据库[1]检索首次批准上市时间为2010年1月1日至2019年12月31日的1类、5.1类等抗肿瘤创新药物的国内临床及生产注册申报、批准时间、审评结论、加速通道情况，并通过CDE、NMPA官方数据库人工核实上述信息，共遴选1365条原始数据，人工审核去重后为48个项目。

1.2FDA批准项目

通过GlobalData数据库[2]遴选FDA首次批准上市时间为1998年1月1日～2019年12月31日、适应症领域为oncology、上市地为美国的已上市原研药品的项目名称、加速通道、批准时间，使用Cortellis Intelligence数据库[3]检索上述项目名称首次收录人体肿瘤适应症试验的开始时间、并导入Clinicaltrials.gov人工复核，共遴选3471条原始数据，人工审核去重后为180个项目。

2 定义与范围

2.1IND和NDA阶段总时间(下文表格内简称“总时间”)

FDA批准药物以首个抗肿瘤适应症临床试验开始时间为起始时间，以首个抗肿瘤适应症NDA批准时间为截至时间；国内药品监督管理部门批准药物以首个临床试验申报时间为起始时间，以首个批准生产时间为截止时间。

2.2IND和NDA审评时间(下文表格内简称“审评时间”)

指IND或NDA申报至批准之间的时长。

3 前提条件验证[4]

3.1 正态性校验

本文采用非参数检验中的单样本 K-S 检验。该检验方法的原假设是样本所在总体服从正态分布，当渐进显著性结果小于显著性水平(0.05)时，拒绝原假设，否则接受原假设。对上述数据使用IBM SPSS Statistics 26.0(下文简称SPSS)进行单样本K-S校验，结果见表1。

表1 检验渐进显著性(双侧)

由表1可知，除了国内项目审评时长、FDA无加速通道项目、快速通道+优先审评项目、快速通道+优先审评+突破性治疗项目的渐进显著性小于0.05，FDA快速通道+加速审批项目无法计算外，大多数都大于0.05。对小于0.05及无法计算的维度进行直方图绘制。从图形形态来看，虽然有一定的偏差，但基本呈现正态分布，故基本满足单因素方差分析对数据正态性的要求。

3.2 方差齐性检验

利用“方差同质性检验”对样本所在总体的方差是否相等进行验证。该检验的原假设是各个样本所在总体的方差相等，在显著性水平取 0.05 时，若渐进显著性结果小于显著性水平，则拒绝原假设，认为样本所在的总体方差不相等。使用SPSS检验的结果如下：

由表2可知，除FDA总时间-优先审评方差齐性检验的显著性小于0.05外，其他均符合方差齐性检验要求。

表2 方差齐性检验

4 显著性分析

4.1 国内上市项目

由于样本量较少，故按照项目列为优先审评或特殊审批项目至少一项和未纳入任意一项药品加快上市注册程序将国内上市的创新肿瘤药(包括国产和进口产品)项目划分为两组，将两组IND和NDA审评时间与总时间用SPSS进行单因素方差分析，结果如下：

表3 IND和NDA审评时间的单因素方差分析

表4 IND和NDA阶段总时间的单因素方差分析

由上述数据可知，是否被CDE纳入特殊审批或优先审评项目，对抗肿瘤创新药项目的审评时限具有显著影响(P<0.05)，但IND和NDA阶段总时间两组无明显差异。

4.2FDA批准项目

四种药品加快上市注册程序共有15种组合申报方式；经检索，尚无FDA单独授予突破性治疗、突破性治疗+快速通道、加速审批三种程序的项目；仅1个项目同时被授予快速通道+突破性治疗+加速审批三种程序，样本不具备代表性；FDA总时间-优先审评组合不符合方差齐性检验要求；对除上述组合外的已授予加快上市程序资格与未被授予任何加快上市程序的抗肿瘤创新药项目的FDA总时间进行SPSS单因素方差分析，结果如下：

表5 FDA总时间单因素方差分析

由上述数据可知，获得快速通道+优先审评、快速通道+优先审评+加速审批、突破性治疗+优先审评+加速审批、快速通道+突破性治疗+优先审评+加速审批，对抗肿瘤创新药项目的IND和NDA阶段总时间有显著影响(P<0.05)，但单独被FDA授予快速通道、加速审批或其他加快上市程序资格的组合，对抗肿瘤创新药项目的IND和NDA阶段总时间无显著影响。

5 结果讨论

2007年颁布的《药品注册管理办法》和2009年颁布的《新药注册特殊审批管理规定》，标志着特殊审批制度正式确立。2016年2月26日，《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》的发布，标志着优先审评制度在国内正式落地。从分析结果来看，特殊审批制度和优先审评制度的发布和落地，有效提升了抗肿瘤创新药审评审批效率，显著减少了抗肿瘤创新药申报审评的时间。

但是，上述结果也表明，仅靠着力于审评审批阶段的政策，无法显著缩短抗肿瘤创新药总研发时间，研发与申报效率的进一步提高有赖于监管机构与申请人更加紧密的合作，包括及时进行沟通交流、监管机构参与审核已有研究结果及下一步研究方案等。

为促进国内医药行业的创新发展，2018年9月30日，《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》正式发布，明确申请人在申报IND前、II期临床试验结束后、申报NDA前等关键阶段应与审评机构进行有效沟通。

2020年3月30日，最新发布的《药品注册管理办法》中将“药品加快上市注册程序”单独成章，规定了突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序、特别审批程序四种路径，涵盖了创新药研发的全过程，以进一步提升包括抗肿瘤药等创新药的研发与申报效率。企业应采用合适策略申报上述加速通道，以提高研发与申报效率，让新药尽早上市，造福广大患者。