铁死亡在结直肠疾病中的研究进展

熊寰 朱亿豪 胡志乔 袁子茗 胡汉卿 汤庆超

调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD）是指由一个或多个信号转导模块的激活导致的细胞死亡，在生理和病理环境中维持机体内稳态至关重要［1］。铁死亡是一种最新发现的调节性细胞死亡形式，其发生与铁依赖的脂质活性氧（lipid reactive oxygen species，L-ROS）过量累积相关。铁死亡在细胞形态、基因调控、生化代谢方面明显不同于凋亡、坏死及其他形式的细胞死亡。自铁死亡机制被提出以后，人们在多种疾病发生与发展的关键过程中发现了铁死亡的作用。结直肠疾病主要包括炎症性疾病、损伤性疾病、非肿瘤息肉性疾病及肿瘤性疾病。研究显示［2-5］，铁死亡与结直肠疾病密切相关，这为结直肠疾病的治疗提供了新的方向。

一、铁死亡的发生过程

铁死亡具有独特的形态特征和发生机制。在发生铁死亡的细胞中，线粒体比正常状态小，线粒体嵴收缩或消失，伴有线粒体外膜破裂和电子致密特征，而质膜及细胞核结构完整，染色质的形态结构未发生变化［6］。这些形态学改变的发生是基于其内在分子生物学及代谢进程的变化。铁死亡发生的分子机制核心在于脂质ROS的累积，而这一过程受多条分子通路的影响。

（一）氨基酸及谷胱甘肽代谢异常

谷胱甘肽（glutathione，GSH）由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸通过γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和谷胱甘肽合成酶经两步合成，并可由自由基、活性氧/氮物质氧化为谷胱甘肽二硫化物（glutathione disulfide，GSSG）。GSH/GSSG偶联是决定细胞抗氧化能力的重要分子偶联［7］，GSH的合成减少或氧化增加均可导致细胞的氧化还原平衡失调。……