僵人综合征2例报道及文献复习

丁楚涵 王玉

摘要：僵人综合征是一种罕见的中枢神经系统疾病，目前国际上尚无统一的诊治标准。通过2例僵人综合征患者的病例报告及文献复习，结合肌电图及抗体检测，对其临床表现、鉴别诊断及治疗方法进行归纳，以提高临床医生对该病的认识，改善患者预后。

关键词：僵人综合征;谷氨酸脱羧酶抗体;肌电图;苯二氮卓类;病例报告;文献复习

【中图分类号】R741  【文献标识码】A  【文章编号】1673-9026（2021）14--02

0 引言

僵人综合征（stiff person syndrome，SPS）是一种罕见的神经系统疾病，也是抗谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase，GAD）相关神经免疫病中最多见的一种[1]，该病起病隐匿，且极易误诊，主要以中轴肌或四肢近端肌肉为主的肌肉僵硬、痛性痉挛为特点，肌电图示静息状态下部分受累肌肉可见持续性运动单位电位（continuous motor unit activity ，CMUA）发放。现将我院收治确诊的2例SPS报告如下，以提高临床医生对SPS的诊治能力。

1 临床资料

1.1一般资料

患者女性，39岁，因“进行性四肢僵硬伴行走困难2年余”于2021年5月入院。患者2年余前出现左脚阵发性隐痛，行走时明显，休息后可好转。3个月后出现左下肢行走困难、左上肢抬举困难，伴视物重影。上述症状反复出现、逐渐加重，2年后四肢僵硬、难以自由行走，偶伴四肢不自主肌肉痉挛、发音颤抖伴言语欠流利。患者诉精神紧张时，如上台演讲前，上述症状明显加重;曾在正常行走时，全身突发僵硬如雕塑般向前跌倒，被人扶起后仍无法站稳，感觉“有力使不出”。患者长期在外院诊治，考虑为“情绪障碍性疾病”，予以改善情绪治疗未好转，后求治我院。患者甲亢病史20余年，口服甲巯咪唑片15 mg，1次/天;盐酸普萘洛尔片10 mg，3次/天。

入院查体：轮椅推入病房，言语欠流利，四肢肌张力增高，四肢肌力IV级，双上肢腱反射对称亢进，双下肢腱反射正常。

辅助检查：甲功及甲状腺抗体检查TSH 0.004 mIU/L，TT3 6.60 pmol/L，TGAb 1101.0 IU/mL， TPOAb >600.0 IU/mL， TRAb 35.71 IU/L;脑脊液常规、生化正常，细胞免疫荧光法测血清及脑脊液GAD65抗体IgG均为阳性1：1000+。甲状腺CT平扫及B超均示双侧甲状腺弥漫性增大。头、颈胸腰椎MRI平扫示L4/5椎间盘膨出，L5/S1椎间盘突出。肌电图示双侧胸椎旁肌、腰椎旁肌、腹直肌、左侧股直肌、股二头肌及腓肠肌静息状态可见CMUA发放;双侧舌肌部分神经源性改变之电生理表现;左侧腓总神经运动波幅较对侧衰减。

入院后予口服氯硝西泮片改善症状，逐渐调整至早晨0.5 mg，下午0.5 mg，晚1 mg，自诉肢体僵硬感有所好转，查体肌张力减低;辅以巴氯芬片10mg，3次/天，因效果欠佳停用。确诊SPS后，应用免疫治疗方案为免疫球蛋白序贯联合甲潑尼龙冲击法，免疫球蛋白剂量按0.4 g/kg/天，总计20 g/天×5天，后继续甲泼尼龙治疗，开始为500 mg/天×5天，后减至250 mg/天×3天，再减至120 mg/天×3天，再减至60mg/d×3天，最后改口服醋酸泼尼松片60 mg/天，嘱每周减量1片，4周后于我科门诊复诊。接受免疫治疗期间，患者肢体僵硬、言语欠流利等症状明显改善，但在激素冲击时发现餐后血糖升高，最高达12.2mmol/L，予阿卡波糖片50 mg，3次/天口服，控制良好。考虑患者甲亢问题，内分泌科会诊后建议继续使用原治疗方案。出院后患者定期随诊，自觉症状较出院时有明显好转。出院4月余复查血清抗GAD65抗体IgG仍为阳性1：1000+，考虑激素治疗效果不佳，现予激素缓慢减量治疗，拟加用免疫抑制剂。

1.2研究对象

患者女性，53岁，因“腰部肌肉僵硬10年余”于2021年9月入院。患者10年余前受凉后偶感腰部疼痛，晨起自觉腰部酸胀;7年余前腰部受凉后自觉断裂样疼痛及僵硬，伴出汗、呼吸困难等，上述症状反复发作。多年来就诊于多家医院，诊断不能明确，予针灸、口服乙哌立松等药疗效不佳。患者2020年10月首次就诊我科门诊，考虑神经痛待查，先后加用氯硝西泮、丙戊酸钠、加巴喷丁等，腰痛稍缓解，后患者要求入院诊治。患者既往白癜风病史约40年，诉体检发现缺铁性贫血。

入院查体：躯干部肌肉肌张力增高，四肢肌力及肌张力正常，双侧椎旁压痛（+）、压痛（-），余大致正常。

辅助检查：血常规示WBC 2.53×109/L，RBC 3.52×1012/L，Hb 69.0 g/L，HCT 24.40%;甲功检查TSH 4.478 mIU/L;ANA阳性，核均质型1：100;蛋白免疫印迹法测副肿瘤抗体谱示血清抗GAD65抗体IgG阳性78 AU（参考范围，阳性>10 AU）;因患者腰椎椎体侧弯畸形，尝试腰穿失败，未取脑脊液化验。头及腰椎MRI平扫示L5椎体稍向前滑脱（I°），L4/5椎间盘膨出。妇科B超示左附件区卵巢内扫及21*19 mm无回声区，妇科会诊考虑生理性囊肿可能性大。肌电图示双侧胸椎旁肌、腰椎旁肌及腹直肌静息状态可见CMUA发放。

入院后予氯硝西泮片早0.5 mg，晚 2mg缓解疼痛，辅以丙戊酸钠缓释片500 mg，1次/天;加巴喷丁胶囊0.1 g，3次/天;确诊SPS后应用免疫球蛋白22.5 g/天×5天，后患者自觉腰部僵硬及疼痛好转。出院后2月余随访症状未明显加重，仅在突然起身活动时有腰痛发作。

2. 讨论

2例患者均为女性，中年起病，且患有自身免疫性疾病，如例1合并甲亢，例2合并白癜风。2例患者首发症状不同，病变累及肌肉部位不同，但均表现为受累部位的肌肉僵硬及痛性痉挛，且症状可在情绪紧张、触碰等刺激下加重，肌电图均示静息状态下受累肌肉持续发放的运动单位电位（motor unit potential，MUP）。2例患者病程较长，都曾被误诊为其他疾病，入院后据临床表现、肌电图特征表现、抗GAD65抗体检测等检查以及苯二氮卓类药物和免疫治疗有效，最终确诊SPS。

SPS為罕见的神经系统疾病，国外流行病学统计推测患病率为每百万人1-2例，高发年龄为20-50岁，女性患者患病率为男性的2-3倍[2]。典型SPS特征为进行性肌肉强直伴阵发性的痛性痉挛，主要累及躯干中轴部肌肉及四肢近端肢体。本病可因主动肌和拮抗肌同时持续收缩影响步态、姿势、平衡，部分患者最终出现呼吸困难[3]。患者可有其他神经系统异常表现，如眼球运动障碍、共济失调步态等，还常有抑郁、焦虑、酗酒、特定恐惧症等[4-5]表现。患者可因情绪紧张、惊吓、被动活动、外界刺激而诱发肌肉痉挛、肌强直等过度反应，因此易被误诊为精神疾病或功能性疾病。

SPS的发病机制迄今未明，目前考虑与自身免疫、人类白细胞抗原有关的遗传学[6]、与胰岛素原特异性CD4+T细胞相关的病毒感染[7]等方面有关。现多认为与自身免疫有关。1988年，1名僵人综合征合并糖尿病及癫痫患者的血清中首度发现存在抗GAD抗体[8]。GAD是抑制性神经递质（Gamma-aminobutyric acid，GABA）合成的限速酶，主要存在于GABA能神经元，也位于胰岛β细胞等处。抗GAD抗体结合GAD后会阻碍GABA释放，GABA的水平下降导致神经元持续激动[9]，进而出现SPS等相应临床表现。SPS常合并其他自身免疫病，如1型糖尿病、甲状腺疾病、白癜风、系统性红斑狼疮[2]等。

本病尚无公认的诊断标准或指南，以2015年Baizabal-Carvallo等[2]和2020年Graus F等[10]提出的诊断标准较常用。需要注意检出抗GAD抗体阳性为非必要诊断条件。

SPS早期诊断困难，需与以下疾病鉴别：神经性肌强直[12]，或称Isaacs综合征，可出现受累肌肉僵、痉挛等，典型肌电图为突出持续的运动单位放电，可有纤颤、束颤电位，和SPS都可在放松状态下呈CMUA，但安定无效，抗癫痫药物效果好，可通过肌电图及应用安定效果以鉴别;先天性肌强直[13]：基因突变引起，可在儿童期发病，重复敲击肌肉可诱发肌强直，美西律有效，可通过肌电图和基因检测等鉴别;帕金森病[14]：神经系统变性疾病，与SPS类似特征为肌强直、姿势平衡障碍等，合并脊柱畸形发生率高，但多为腰椎后凸畸形，与SPS常为前凸畸形相反;帕金森病对多巴胺能药物治疗敏感而对安定、免疫治疗无反应，可通过查体、肌电图、药物反应等以鉴别。此外还需与破伤风、强直性肌营养不良、遗传性痉挛性截瘫、多发性硬化、脊髓疾病、强直性脊柱炎、躯体化障碍、癔症等鉴别。

SPS的治疗目前尚无指南或专家共识，现多将其归类于神经免疫性疾病，《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[15]中指出，抗GAD抗体相关神经免疫综合征的治疗包括免疫治疗、对症治疗、支持治疗、康复治疗，及若合并肿瘤则行抗肿瘤治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素冲击、免疫球蛋白和血浆置换;二线免疫治疗药物如利妥昔单抗和静脉用环磷酰胺，一般在一线治疗效果不佳后使用;长程免疫治疗多用于复发病例，采用药物如吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤等。SPS的对症治疗主要包括苯二氮卓类药物和巴氯芬，在机制上均属于GABA能激动剂，可有效改善患者临床症状[16]。该病预后情况不定，多取决于初始临床症状。但尽管结合多种疗法，许多患者仍遗留症状或最终致残。

综上，SPS主要依据临床特征、肌电图特点、GAD抗体检测、苯二氮卓类药物及免疫治疗有效，并排除其他疾病以诊断。SPS极其罕见，易被临床医生误诊、漏诊，且致残率高，严重影响患者的生活质量。故临床医生需要加强对本病的认识，进而争取早期诊断和尽早干预治疗，对降低致残率及改善患者的生活质量有重要意义。

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作者简介：丁楚涵，女，1996年5月，在读硕士，安徽医科大学第一附属医院神经内科，研究方向：神经病学

通讯作者*：王玉：男，安徽合肥，主任医师，教授，博士生导师，安徽医科大学第一附属医院高新院区神经内科，研究方向：神经病学