双胎妊娠并发子痫前期的发病趋势、特征及危险因素分析

陈 维，王子莲

（中山大学附属第一医院妇产科，广东广州 510080）

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorder com⁃plicating pregnancy，HDCP）是妊娠期特有的并发症，严重威胁母婴健康，在我国的发病率为5%～12%。其中子痫前期-子痫的发病率为2%～8%，是导致孕妇死亡的主要原因之一（占9%～26%）［1］，双胎妊娠属于高危妊娠，较单胎更易引起子痫前期（preeclampsia，PE）、子痫、HELLP 综合征等妊娠期合并症及并发症，其PE的发病率是单胎妊娠的3～4 倍［2］，且发病迅速，病情较为严重，严重威胁孕妇和围产儿的生命健康，目前终止妊娠是唯一有效的治愈方法。近年来，双胎妊娠的发生率逐年升高，美国的一项全国统计数据显示，2011 年双胎妊娠的发生率为3.32%［3］。国内外关于单胎妊娠PE 的危险因素已较为明确，但目前关于双胎妊娠PE 危险因素的研究相对较少。本文旨在探讨双胎妊娠并发PE 的发病趋势、特征及危险因素，以期为将来双胎妊娠并发PE的早期发现与干预提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象的纳入、排除标准

纳入标准：收集2011 年1 月至2019 年12 月妊娠≥20 周并在中山大学附属第一医院住院分娩的所有双胎妊娠孕妇的基本资料、既往史、妊娠合并症与并发症，如：妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、前置胎盘、妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis during pregnancy，ICP），HELLP 综合征、贫血、双胎特有的并发症［如双胎输 血 综 合 征（twin-twin transfusion syndrome，TTTS）、贫血-多血质序列征（twin anemia-polycy⁃themia sequence，TAPS）、选择性胎儿生长受限（se⁃lective fetal growth restriction，sFGR）、双胎生长不一致］及分娩结局的资料。根据绒毛膜性分为MC组与DC 组，再按是否发生PE 分为PE 组与非PE组。PE 及重度PE 的诊断标准参照妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）［4］，胎盘早剥、产后出血、GDM、HELLP 综合征、ICP、贫血的诊断参照第9 版《妇产科学》［5］；低蛋白血症及弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的诊断参照第9 版《内科学》［6］；TTTS、TAPS、sFGR、双胎生长不一致的诊断参照双胎妊娠临床处理指南（2020 年更新）［7］。研究已获得本单位伦理委员会批准实施，并取得患者知情同意。

排除标准：妊娠≥20 周并在中山大学附属第一医院住院的流产、引产、减胎的双胎妊娠孕妇。

1.2 研究指标

1.2.1 基本资料 孕妇年龄、孕次、产次、孕前体质量指数（body mass index，BMI）、分娩前收缩压（sys⁃tolic pressure，SP）、分娩前舒张压（systolic pres⁃sure，DP）、分娩孕周、绒毛膜性、受孕方式、子痫前期的分类、既往史、妊娠合并症与并发症（如GDM、前置胎盘、ICP、HELLP 综合征、贫血）、双胎特有的并发症（如TTTS、TAPS、sFGR、双胎生长不一致）。

1.2.2 分娩结局 分娩方式、胎盘早剥、产后出血、DIC、早产、出生体质量、新生儿窒息、新生儿转新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NI⁃CU）、围产儿死亡。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20 统计学软件进行分析，两组年龄与孕期增重满足正态性和方差齐性，采用t检验，分娩孕周满足正态性不满足方差齐性采用t'检验，数据描述以（±s）表示；两组孕次、产次、孕前BMI、SP、DP、MAP、小胎出生体质量及大胎出生体质量不满足正态性，采用Wilcoxon 秩和检验，数据描述以M（P25～P75）表示。妊娠合并症与并发症如GDM、贫血，双胎特有并发症如TTTS、sFGR、双胎生长不一致，分娩结局如产后出血、新生儿窒息、新生儿转新生儿重症监护室发生率的组间比较采用卡方检验；妊娠合并症与并发症如ICP、低蛋白血症，分娩结局如早产、分娩方式、胎盘早剥发生率的组间比较采用Yates 卡方检验；妊娠合并症与并发症如前置胎盘、HELLP 综合征，双胎特有的并发症TAPS及分娩结局DIC 发生率的组间比较采用Fish⁃er 确切概率法。单因素分析采用卡方检验或其连续性校正，PE 的危险因素分析采用多因素Logistic回归分析，所有统计检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 最终纳入研究对象的基本情况

2011-2019 年的1 542 例双胎妊娠中，发生妊娠期高血压疾病的共209 例，占比13.55%，未发生妊娠期高血压疾病的有1 333 例，占比86.45%。发生妊娠期高血压疾病的209 例中妊娠期高血压34 例，占比2.20%，PE 78 例，占比56%，重度PE 82例，占比5.30%，妊娠合并慢性高血压8 例，占比0.52%，慢性高血压并发PE 2 例，占比0.13%，慢性高血压并发重度PE 5 例，占比0.32%。未发生妊娠期高血压的1 333 例中109 例患妊娠期蛋白尿，占比8.17%。排除妊娠期高血压、妊娠合并慢性高血压、慢性高血压并发PE 及重度PE、妊娠期蛋白尿后，最终纳入1 384 例双胎孕妇进行分析，包括MC 403 例，其中PE 组55 例（包括PE 与重度PE），非PE组348 例；DC 981 例，其中PE 组105 例（包括PE 与重度PE），非PE 组876 例；共2 726 例活产儿，42 例围产儿死亡。双胎妊娠PE 的总发病率为10.4%，MC 双胎妊娠PE 的发病率为12.4%，DC 双胎妊娠PE的发病率为9.6%，MC 与DC 双胎的PE发病率无统计学差异。

2.2 双胎妊娠PE的发病趋势

2011-2019 年，双胎妊娠的各年妊娠期高血压疾病发病率依次为12.8%、10%、13%、14.6%、13.8%、12.8%、13.9%、15.2%和16%；PE 与重度PE的发病率之和依次为7.8%、9.4%、9.8%、11.8%、10.3%、11.1%、11.3%、10.1%和11.2%，PE 的发病率依次为2.8%、5%、6%、6.7%、5.2%、3.8%、4.7%、5.8%和5.3%，重度PE 的发病率依次为5%、4.4%、3.8%、5.1%、5.1%、7.5%、6.6%、4.3%和5.9%，各年妊娠期高血压疾病发病率、PE 与重度PE 的发病率之和、PE 与重度PE 发病率无统计学差异（表1，图1）。

表1 2011-2019年双胎妊娠期高血压疾病发病率Table 1 Incidence of hypertensive disorder compli⁃cating pregnancy in twin pregnancy from 2011 to 2019 ［n（%）］

图1 2011～2019年双胎妊娠期高血压疾病发病率Fig.1 Morbidity of hypertensive disorder complicating pregnancy in twin pregnancy from 2011 to 2019

2.3 双胎妊娠的基本资料

无论MC 还是DC 双胎妊娠，与非PE 组相比，PE 组分娩前SP、DP、MAP 均有统计学差异（P=0.000），MC 双胎妊娠中，PE 组与非PE 组孕次有统计学差异（P=0.035），DC 双胎妊娠中，PE 组与非PE 组孕前BMI 和分娩孕周（35±2.3vs35.9±2）比较，差异有统计学意义（P=0.036，P=0.001）；无论MC 还是DC 双胎妊娠，PE 组与非PE 组年龄、产次比较，差异均无统计学意义（表2）。

表2 1 384例双胎的基本资料Table 2 Basic information of 1 384 twins ［（±s），M（P25～P75）］

表2 1 384例双胎的基本资料Table 2 Basic information of 1 384 twins ［（±s），M（P25～P75）］

1）t test，test statistics is t；2）Wilcoxon rank sum test，test statistics is Z；3）t'test，test statistics is t'；BMI：body mass index；SP：systolic pressure；DP：diastolic pressure；MAP：mean arterial pressure［MAP=（SP+2DP）/3］.

2.4 双胎妊娠的合并症、并发症与分娩结局

在MC 双胎妊娠中，PE 组孕妇贫血（58.2%vs39.7%，P=0.010）、低蛋白血症（7.3%vs1.7%，P=0.035）、早产（94.5%vs70.1%，P=0.000）、胎盘早剥（9.1%vs0.9%，P=0.000）、产后出血（21.8%vs10.6%，P=0.018）、新生儿转NICU（49.1%vs28.6%，P=0.000）的发生率均较非PE 组高，差异有统计学意义，PE 组与非PE 组小胎出生体质量比较，差异有统计学意义（P=0.005）；PE 组与非PE 组GDM、前置胎盘、ICP、HELLP 综合征、TTTS、TAPS、sFGR、阴道分娩、剖宫产分娩、DIC、新生儿窒息的发生率和大胎出生体质量无统计学差异。在DC 双胎妊娠中，PE 组孕妇贫血（59%vs38%，P=0.000）、低蛋白血症（10.5%vs0.7%，P=0.000）、双胎生长不一致（16.2%vs4.9%，P=0.000）、早产（89.5%vs54.8%，P=0.000）、产后出血（20.9%vs13.4%，P=0.035）、新生儿转NICU（26.7%vs15.6%，P=0.000）的发生率均较非PE 组高，差异均有统计学意义；PE 组与非PE 组小胎出生体质量和大胎出生体质量比较，差异有统计学意义（P=0.000，P=0.017）；PE 组与非PE组GDM、前置胎盘、ICP、HELLP 综合征、阴道分娩、剖宫产分娩、胎盘早剥、DIC、新生儿窒息的发生率比较，差异无统计学意义（表3）。

2.5 双胎妊娠PE的单因素分析

在MC 双胎妊娠中，PE 组辅助生殖技术受孕的发生率较非PE 组高（36.4%vs13.5%，P=0.000），孕期增重较非PE 组多［（17.8±4.9）kgvs（14.7±4.8）kg，P=0.000］，差异有统计学意义；而两组年龄≥35 岁、初产妇、孕前BMI≥24 kg/m2、孕前BMI≥28 kg/m2、高血压家族史的发生率及双胎体质量差比较，差异无统计学意义；在DC 双胎妊娠中，PE 组孕前BMI≥24 kg/m2（22.9%vs13.4%，P=0.009）、孕前BMI≥28 kg/m2（4.8%vs1.5%，P=0.048）的发生率较非PE 组高，孕期增重较非PE 组多［（17.8±6.4）kgvs（14.9±4.9）kg，P=0.000］、双胎体质量差较非PE 组大（P=0.000），差异有统计学意义；而两组年龄≥35岁、初产妇、高血压家族史、辅助生殖技术受孕的发生率比较，差异无统计学意义（表4）。

2.6 双胎妊娠PE的多因素分析

MC 中有统计学差异的2 个因素及DC 中有统计学差异的4个因素进行多因素logistic 回归分析，结果显示，孕期增重过多、辅助生殖技术受孕是MC 双胎PE 的独立危险因素；孕前BMI≥24 kg/m2、孕期增重过多、双胎体质量差过大是DC 双胎妊娠PE 的独立危险因素（表5、6）。

3 讨论

3.1 双胎妊娠PE的发病趋势

Rissanen 等［8］的研究表明，2007-2014 年间，芬兰双胎妊娠PE与重度PE的发病率之和在13.3%～17.6%之间。Khashan 等［9］提出单胎PE 的发病率为2.8%，Sibai 等［10］提出单胎PE 与重度PE 的发病率之和为4.9%，双胎PE与重度PE的发病率之和较单胎高，为12.7%，双胎重度PE 的发病率高达6.4%。本研究结果显示，2011-2019 年间，PE 与重度PE的发病率之和在7.8%～11.8%之间，较Rissanen等的发病率少，可能是由于近几年医疗条件的改善、医生临床技能的提高有关。本研究的重度PE的发病率在3.8%～7.5%之间，与Sibai 等［10］的研究结果一致。

3.2 不同绒毛膜性双胎合并PE 时的妊娠期合并症、并发症与分娩结局

有研究将80 例前次妊娠确诊为早发型PE 并再次分娩的经产孕妇作为实验组，80 例经产孕妇作为对照组，比较两组孕妇孕12 周时的外周血血红蛋白量，结果表明实验组外周血血红蛋白低于对照组［11］。Hou 等［12］选取117 例妊娠期高血压单胎孕妇作为病例组，199 例健康单胎孕妇作为对照组，发现病例组白蛋白低于对照组。本研究结果显示无论为MC 还是DC 双胎，PE 组双胎孕妇贫血、低蛋白血症的发生率较非PE 组高，上述研究为本研究提供了支持证据。早产是双胎妊娠一个较常见的不良妊娠结局，Ananth 等［13］对发达国家的流行病学调查提出双胎妊娠早产的发生率为60%。昆士兰早产临产和分娩指南［14］提出双胎妊娠早产的发生率为66%。本研究早产的总发病率为62.9%，与多数研究相似。Sibai 等［10］的研究提出双胎PE 孕妇早产、胎盘早剥、新生儿转NICU、剖宫产分娩的发生率分别为66.7%、4.7%、42.5%、58.6%；均较单胎PE 孕妇高。本研究发现MC 双胎PE 的早产率高达94.5%，非PE 组也达到了70.1%，这可能与MC 双胎无论是否发生PE 均有较高的双胎特有并发症的发生率有关。本研究双胎PE 新生儿转NICU 的发生率较Sibai 等［10］略低。总之，无论MC 还是DC 双胎妊娠，发生PE 后，其母儿结局均较差，因此探讨双胎妊娠发生PE 的危险因素并及早识别和采取相应的预防措施尤为重要。

表3 1 384例双胎的并发症及分娩结局Table 3 Complications and delivery outcomes in 1 384 twins ［n（%），M（P25～P75）］

表4 双胎PE的单因素分析结果Table 4 Single factor analysis results of twin PE ［（±s），n（%），M（P25～P75）］

表4 双胎PE的单因素分析结果Table 4 Single factor analysis results of twin PE ［（±s），n（%），M（P25～P75）］

1）χ2 test，test statistics is χ2；2）Yates'adjusted χ2 test，test statistics is χ2；3）t test，test statistics is t；4）Wilcoxon rank sum test，test statistics is Z.

表5 MC并发PE危险因素的logistic回归分析Table 5 Logistic regression analysis of risk factors for MC concurrent PE

表6 DC并发PE危险因素的logistic回归分析Table 6 Logistic regression analysis of risk factors for DC concurrent PE

3.3 孕前体质量、孕期增重对双胎妊娠PE 发病的影响

根据中国人口的标准，BMI≥24 kg/m2或BMI≥28 kg/m2分别被定义为超重或肥胖。Lucovuik 等［15］纳入3 885 例双胎妊娠孕妇进行病例对照研究，结果显示孕前超重（BMI 为25～29.9 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）与PE 的发生有关；2014年，其又提出双胎妊娠PE 与孕期BMI 变化无关。而Gavard等［16］的研究表明孕期增重过多的孕妇PE 的发病风险增加。Fox等［17］的研究表明孕前肥胖可增加双胎孕妇子痫前期1.367倍的发生风险。耿小妍等［18］回顾性分析了1 297 例双胎妊娠孕妇，提出孕期增重过多会增加PE 的风险。本研究发现孕期增重过多是PE 的危险因素，与大多数研究一致。这提示孕期体质量的管理尤为重要，因此应做好孕期体质量的评估，制定孕期个体化的体质量管理方案，做好孕期体质量管理的健康宣教，力求达到孕期体质量的合理增长［19］。

3.4 辅助生殖技术对双胎妊娠PE发病的影响

Lynch 等［20］纳入528 例多胎妊娠孕妇，评估辅助生殖技术与多胎妊娠PE 的关系，结果显示辅助生殖技术的多胎孕妇PE 的发生风险是自然受孕的2.1 倍。Fox 等［17］的研究表明辅助生殖技术是非高龄初产妇双胎妊娠PE 发生的独立危险因素，其中卵子捐赠是双胎妊娠PE 发生的危险因素。这可能与辅助生殖技术术前应用各种卵泡刺激药物及术后应用黄体支持药物而造成的体内环境变化有关［21］。但也有研究提示，除剖宫产率及早产率增加以外，辅助生殖技术并不增加妊娠期高血压疾病等母体疾病［22］。本研究发现辅助生殖技术受孕与MC 双胎孕妇PE 的发生有关而与DC 双胎的发生无关，这可能与本研究纳入的PE 孕妇样本量较少有关。因此应进行更多的大样本研究来明确辅助生殖技术受孕对不同绒毛膜性双胎PE 的影响是否有差异。

3.5 双胎体质量差对双胎妊娠PE的影响

有研究表明在sFGR 中，PE 的发生率明显高于正常生长的双胎妊娠（OR 值为3.29）［23］。两个胎儿估测体质量差异≥25%是sFGR 或双胎生长不一致的诊断标准之一［7］，双胎体质量差大的双胎妊娠孕妇更容易并发PE。本研究发现双胎体质量差较大为DC 双胎PE 的一个危险因素，与MC 双胎妊娠略有差异。但由于PE 组的样本量相对较少，应进行进一步研究明确这种差异的可靠性。因此，产科医生在孕期应定期进行超声检查评估双胎体质量，早期发现双胎的体质量异常并采取相应的干预手段，尽最大可能减少母儿不良结局。

总之，对于有发生PE 危险因素的双胎孕妇，产科医生应对孕期增重、孕前体质量等可控因素给予指导、干预，对双胎体质量等相关指标进行监测，以期降低双胎孕妇PE 的发生率及减少其母儿不良妊娠结局，最大程度地保证母儿安全。