系统性红斑狼疮患者贫血和疾病活动及肾脏损害的关系

李鎛江 肖友文 董建华 何玲 潘红霞 方梅荣

乐山市人民医院肾内科，614000

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种病程迁延反复的自身免疫性疾病，临床表现复杂多样。因此，准确及时的病情评估对于SLE患者至关重要。目前在临床工作中，SLE疾病活动度评分(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)被广泛应用于患者的病情评估，该评估体系包含了蛋白尿、补体、全血细胞计数中的白细胞和血小板等多项内容，但未纳入血红蛋白(hemoglobin，Hb)。凭借Hb水平可评估机体是否存在贫血。有研究显示，贫血和类风湿关节炎、白塞氏病、炎症性肠病等自身免疫性疾病的疾病活动有关[1-3]。然而，贫血是否和SLE的疾病活动也存在相关性，是否可成为疾病活动及肾脏损害的预测指标，目前仍不清楚。因此，本研究对乐山市人民医院187例SLE患者进行回顾性分析，调查SLE患者贫血的发生率，探讨贫血和疾病活动及肾脏损害的关系。

资料与方法

一、研究对象

选择2016年9月至2019年10月乐山市人民医院收治的187例SLE患者作为SLE组，纳入标准：符合2012年SLE国际临床协作组的诊断标准[4]。排除标准：(1)合并其他自身免疫性疾病、感染性疾病者；(2)合并消化道出血者；(3)合并血液系统疾病或过去4个月内进行输血治疗者。另选取同时期乐山市人民医院体检中心的187名健康体检者为健康对照组。本研究符合《赫尔辛基宣言》。

二、方法

1.研究分组 根据SLE组患者Hb水平及贫血严重程度，将其分为SLE轻度贫血组(44例)、SLE中重度贫血组(54例)和SLE无贫血组(89例)。贫血诊断标准：女性Hb<110 g/L、男性Hb<120 g/L诊断为贫血。贫血分级标准：(1)女性90 g/L

根据SLE组贫血患者的肾功能状态，分为SLE肾功能不全并贫血亚组(36例)、SLE肾功能正常并贫血亚组(62例)。

2.观察指标 收集所有患者的临床指标，包括Hb、补体C3(本院正常参考值0.79～1.52 g/L)、补体C4(本院正常参考值0.16～0.38 g/L)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)(本院正常参考值<8 mg/L)、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗核小体抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗组蛋白抗体、24 h尿蛋白定量、SLEDAI评分。

3.疾病活动定义 SLEDAI≥10分为疾病活动、≤9分为疾病稳定。187例SLE患者中，疾病活动84例，疾病稳定103例。

4.肾脏损害定义 24 h尿蛋白定量持续>500 mg，或随机尿检查尿蛋白(+++)，或细胞管型(可为血红蛋白管型、红细胞管型、颗粒管型或混合管型)，或肾穿刺活检诊断为狼疮肾炎。187例SLE患者中，有肾脏损害89例，无肾脏损害98例。

三、统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行统计处理。计数资料以例数(%)表示，组间比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料以Mean±SD表示，两组间比较采用t检验，3组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。不符合正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU秩和检验，3组间比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验，进一步两两比较采用Dunn's多重检验。采用Spearman秩相关分析评估Hb和临床指标的相关性。采用多因素Logistic回归分析SLE患者发生疾病活动、肾脏损害的危险因素。采用受试者工作特征(receiver operating characteristics，ROC)曲线评价Hb对SLE疾病活动及肾脏损害的预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、SLE组和健康对照组一般情况比较

SLE组的Hb水平显著低于健康对照组(P<0.05)；SLE组的贫血发生率显著高于健康对照组(P<0.05)；其中SLE组轻度贫血的发生率为23.53%(44/187)、中重度贫血的发生率为28.88%(54/187)；SLE组和健康对照组间的年龄分布、性别比例均差异无统计学意义(P>0.05)。(表1)

表1 SLE组和健康对照组一般情况比较

二、SLE无贫血组、轻度贫血组和中重度贫血组患者临床指标的比较

补体C3、CRP、SLEDAI、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、肾脏损害发生率、抗核小体抗体阳性率在3组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。进一步行多重比较，中重度贫血组补体C3显著低于无贫血组(P<0.05)，而CRP、血尿酸、抗核小体抗体阳性率均显著高于无贫血组(P<0.05)，SLEDAI、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、肾脏损害发生率均显著高于轻度贫血组和无贫血组(P<0.05)；轻度贫血组SLEDAI、血尿酸均显著高于无贫血组(P<0.05)。(表2)

表2 SLE无贫血组、轻度贫血组和中重度贫血组临床指标比较

三、SLE肾功能不全并贫血亚组和肾功能正常并贫血亚组患者临床指标的比较

肾功能不全并贫血亚组Hb显著低于肾功能正常并贫血亚组(P<0.05)，而SLEDAI、24 h尿蛋白定量、血尿酸均显著高于肾功能正常并贫血亚组(P<0.05)。(表3)

表3 SLE肾功能不全并贫血亚组和肾功能正常并贫血亚组临床指标比较

四、Hb和临床指标的相关性分析

Spearman秩相关分析结果显示Hb和补体C3(r=0.391，P<0.01)、补体C4(r=0.175，P<0.05)呈正相关，和CRP(r=-0.343，P<0.01)、24 h尿蛋白定量(r=-0.418，P<0.01)、血尿素氮(r=-0.400，P<0.01)、血肌酐(r=-0.314，P<0.01)、血尿酸(r=-0.287，P<0.01)、SLEDAI(r=-0.508，P<0.01)呈负相关，与其他指标无明显相关性。

五、SLE疾病活动、肾脏损害的危险因素分析

以SLE疾病活动情况为因变量(赋值疾病稳定=0、疾病活动=1)，Hb、补体C3、补体C4、CRP、抗ds-DNA抗体、肾脏损害为自变量，纳入Logistic回归方程。结果显示，贫血、补体C3降低、补体C4降低、抗ds-DNA抗体阳性、有肾脏损害为疾病活动的独立危险因素(P<0.05)。(表4、5)

表4 Logistic回归分析赋值表

以是否有肾脏损害为因变量，以Hb、补体C3、补体C4、CRP、抗ds-DNA抗体为自变量纳入Logistic回归方程，赋值情况同上。结果显示，贫血、补体C3降低为肾脏损害的独立危险因素(P<0.05)。(表6)

表5 影响SLE疾病活动的多因素Logistic回归分析

表6 影响SLE肾脏损害的多因素Logistic回归分析

六、Hb预测疾病活动、肾脏损害的ROC曲线

绘制Hb预测疾病活动的ROC曲线，结果显示Hb预测疾病活动的曲线下面积(area under curve，AUC)为0.768，约登指数最大处Hb的界值为106.5 g/L，此值作为预测SLE患者疾病活动的敏感度为72.62%，特异性为71.85%。(图1)

图1 Hb预测SLE患者疾病活动的ROC曲线图

绘制Hb预测SLE患者肾脏损害的ROC曲线，结果显示Hb预测肾脏损害的AUC为0.716，约登指数最大处Hb的界值为102.5 g/L，此值作为预测SLE患者肾脏损害的敏感度为74.75%，特异性为64.77%。(图2)

图2 Hb预测SLE患者肾脏损害的ROC曲线图

讨 论

贫血是SLE最常见的临床表现之一，主要由慢性病所致贫血、缺铁性贫血、自身免疫性溶血性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血、微血管性溶血性贫血等病因所致，其贫血机制和铁稳态改变、促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)活性不足、多种药物应用、CD55和CD59表达缺失、抗EPO抗体阳性等密切相关[5]。Li等[6]对梅州地区552例SLE患者进行回顾性分析，结果显示有63.8%的患者出现了贫血。Adwan[7]对沙特阿拉伯、约旦、科威特、突尼斯等11个国家的22篇文献报道进行汇总分析后发现，SLE患者的贫血发生率为55.6%。与本研究SLE患者贫血发生率类似。

最近的一项研究认为贫血可能是炎症反应的一种表现形式[8]。Voulgarelis[9]以欧洲共识狼疮活动性评分(european consensus assessment of lupus activity，ECLAM)评估疾病活动，对345例SLE患者进行贫血相关分析发现，ECLAM每增加1分，Hb水平下降1.4 g/L，认为贫血程度和疾病活动有关。Yu等[10]在一项对212例SLE患者和201例健康对照者的研究中报道，SLE患者的Hb水平不仅显著降低，而且和红细胞沉降率、CRP、SLEDAI呈负相关，和补体C3、补体C4呈正相关，认为Hb和炎症状态及疾病活动存在一定关联。本研究显示，与健康对照组相比，SLE患者的Hb水平显著降低，贫血的发生率显著升高。为了探讨贫血和SLE疾病活动之间的关联，本研究评估了SLE患者Hb水平和SLEDAI、CRP、补体C3、补体C4、自身抗体之间的关系，结果显示相对于SLE无贫血组，SLE轻度贫血组的SLEDAI显著升高，中重度贫血组的补体C3显著降低以及CRP、SLEDAI显著升高，并且SLEDAI在轻度、中重度贫血组间仍然存在显著差异，表明不同程度的贫血可能和更高的疾病活动有关。Spearman秩相关分析显示Hb水平和补体C3、补体C4呈正相关，和CRP、SLEDAI呈负相关，多因素Logistic回归分析也显示贫血是发生疾病活动的独立危险因素，以及进一步行ROC曲线显示Hb预测疾病活动的AUC为0.768，当最佳临界值为106.5 g/L时，其敏感度和特异性分别为72.62%、71.85%，因此推测Hb可能是预测SLE患者疾病活动和评估炎症反应的有效标志物。

肾脏损害是SLE患者常见的并发症。中国研究显示，约47.4%的SLE患者可出现肾脏损害[11]，并且肾脏损害是SLE患者死亡的危险因素[12]。Burling等[13]对170例SLE患者进行回顾性研究后发现，贫血是SLE患者肾脏损害的独立危险因素。En-Nasri等[14]对105例SLE患者进行多中心回顾性分析后得出贫血和肾脏损害的发生风险相关这一研究结果。Satirapoj等[15]纳入了244例经肾穿刺活检证实的狼疮肾炎患者，结果显示Hb下降和肾组织的高活动指数和慢性指数均密切相关，在病理学层面说明了贫血和肾脏损害存在关联。Bertoli等[16]以红细胞比容界定贫血，采用修订的系统性狼疮活动性测定评估613例SLE患者的疾病活动度，发现不同程度的贫血可用于监测患者的疾病活动及预测肾脏等器官损害。虽然采用的贫血界定指标和疾病活动的评估体系与本研究不同，但本研究在SLE无贫血组、轻度贫血组、中重度贫血组之间进行统计学分析后发现肾脏损害发生率、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、24 h尿蛋白定量的差异均具有统计学意义，同样表明贫血可能反映了肾脏损害及其损害的程度。多因素Logistic回归分析显示贫血是肾脏损害的独立危险因素，以及ROC曲线显示Hb预测肾脏损害的AUC为0.716，当最佳临界值为102.5 g/L时，其敏感度和特异性分别为74.75%、64.77%，更说明贫血可能在预测SLE患者肾脏损害方面具有一定价值。肾功能不全时，由于EPO不足、红细胞生成受损等原因可导致肾性贫血，属于慢性病所致贫血。本研究发现肾功能不全并贫血亚组的Hb水平显著低于肾功能正常并贫血亚组，这可能和肾性贫血有关，表明Hb在一定程度上反映了肾功能状态，提示当SLE患者贫血加重时，应注意监测肾功能，警惕是否并发肾功能不全。

本研究存在以下局限性，首先本研究纳入的男性SLE患者数量远低于女性患者，因此结论可能不适合男性患者；第二，没有评估贫血的其他确切病因，仅在整体层面和肾性贫血层面探讨了贫血和SLE疾病活动、肾脏损害的关系；第三，没有探讨贫血和肺脏、神经系统等其他器官系统损害是否也存在关联；第四，本研究为单中心研究，纳入的病例数量有限，需进行多中心研究对结果行进一步的验证。

综上所述，本研究显示贫血和相关临床指标之间存在良好的相关性，表明Hb可能是评估SLE患者疾病活动、肾脏损害的潜在炎症标志物。而且，不同程度的贫血可能反映了SLE患者疾病活动程度和肾脏损害程度的不同。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突