甲状旁腺切除术对肾性继发性甲状旁腺功能亢进患者NLR、PLR的影响

刘甜甜 陶舒曼 王德光

安徽医科大学第二附属医院肾脏内科，合肥 230601

肾性继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是维持性透析治疗慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者的常见并发症，可使患者骨折、心血管事件增加，严重影响患者生存质量，因此需积极防治SHPT。磷酸盐结合剂、维生素D类似物等内科治疗并不能够充分控制SHPT患者严重的甲状旁腺增生及临床症状[1]。目前甲状腺切除术(parathyroidectomy，PTX)已成为该人群治疗的有效方法之一。

CKD患者体内普遍存在系统性炎症反应[2]。同时，在SHPT患者中，甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平与炎症标志物水平呈正相关[3]，表明SHPT可能直接或间接地由于钙磷代谢紊乱增加全身炎症。相比超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)等传统炎症标志物，外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)是一种较易获得的新型系统性炎症的替代标志物[4-5]。高水平NLR和PLR会增加透析患者的动脉硬化、心血管疾病及全因死亡的发生风险[6-7]。目前，PTX对SHPT患者NLR、PLR的影响方面的相关研究较少。因此，本文回顾性地分析151例行PTX且随访至少半年的SHPT患者的临床资料，探究PTX对炎性标志物NLR、PLR的影响，及NLR、PLR与贫血、血钙、血磷间的关系，为改善SHPT患者贫血及矿物质和骨代谢异常(mineral and bone disorder，MBD)，提高生存质量提供临床证据。

资料与方法

一、研究对象

选取2013年1月至2019年1月因肾性SHPT于安徽医科大学第二附属医院肾脏内科行PTX的维持性透析患者作为研究对象。纳入标准：(1)年龄范围20岁～70岁；(2)术后随访时间≥1年；(3)符合手术指征的患者。排除标准：(1)患有影响白细胞亚群的血液疾病、严重感染、恶性肿瘤等疾病者；(2)类风湿性关节炎等慢性炎症疾病者；(3)既往行PTX术、肾移植术者；(4)拒绝参与、资料收集不全及失访的患者。本研究通过安徽医科大学第二附属医院医学科研伦理委员会批准(伦理批准号：PJ-YX2017-013)，患者均自愿参加本研究并签署知情同意书。

本研究对151例患者进行了筛选，其中血液透析145例，腹膜透析6例。根据纳入和排除标准，最终纳入139例患者，其中男94例(67.6%)，女45例(32.4%)，年龄(46.0±8.0)岁，透析龄7.0(6.0，9.0)年，随访时间2.0(1.0，3.0)年，血液透析138例(99.3%)，腹膜透析1例(0.7%)。6例(4.3%)行甲状旁腺次全切术，24例(17.3%)行甲状旁腺全切术，109例(78.4%)行甲状旁腺全切加自体移植术。139例患者中hs-CRP数据完整的患者有74例，因此NLR、PLR与hs-CRP的相关分析只有74例患者纳入统计。

二、方法

1.PTX手术 手术方式包括甲状旁腺次全切术、甲状旁腺全切术、甲状旁腺全切加自体移植术。

手术指征[8]：(1)全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)持续>800 ng/L；(2)药物治疗无效的持续性高钙血症和(或)高磷血症；(3)具备至少一枚甲状旁腺增大的影像学证据，如高频彩色超声显示甲状旁腺增大，直径>1 cm，并且有丰富的血流；(4)既往对活性维生素D及其类似物药物治疗抵抗。

2.观察指标 收集性别、年龄、透析龄、随访时间、原发病，术前血清铁、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、hs-CRP，手术前后白细胞计数(white blood cell，WBC)、中性粒细胞(neutrophil，Neu)、淋巴细胞计数(lymphocyte，LYM)、血小板计数(platelet，PLT)、红细胞计数(red blood cell，RBC)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、iPTH、血钙、血磷，计算手术前后NLR变化量(ΔNLR=术前NLR-术后NLR)、PLR变化量(ΔPLR=术前PLR-术后PLR)、NLR、PLR、钙磷乘积等资料。

3.分组 根据术后1周的iPTH水平将研究对象分为2组，即手术成功组和持续性SHPT或复发性SHPT组。手术成功组为术后1周内血清iPTH≤50 ng/L，术后1周内血清iPTH>50 ng/L且随访6个月内血清iPTH<300 ng/L[9]。持续性SHPT为术后6个月内时间iPTH水平≥300 ng/L[9]；复发性SHPT为术后iPTH水平>300 ng/L超过6个月[10]。

三、统计学方法

应用SPSS 23.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料采用Mean±SD进行表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；非正态分布的计量资料采用M(Q1，Q3)表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman相关性分析。使用分位数回归分析多变量对ΔNLR、ΔPLR的预测。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、术前NLR、PLR与术前临床指标的关系

本研究显示，术前NLR与WBC、hs-CRP、血磷、钙磷乘积呈正相关，与LYM呈负相关(P<0.05)，与Hb无相关性(P>0.05)。术前PLR与血磷、钙磷乘积、PLT呈正相关，与Hb、血清铁、LYM呈负相关(P<0.05)。(表1)

表1 术前NLR、PLR与术前临床指标相关性分析

二、手术成功组与持续性SHPT或复发性SHPT组手术前后临床指标变化

在手术成功组中，与手术前相比，血钙、血磷、NLR、PLR、PLT、iPTH明显下降(P<0.05)，Hb、RBC、LYM较术前明显升高(P<0.05)。相反，在持续性SHPT或复发SHPT患者中，术后血钙、钙磷乘积、iPTH较术前下降(P<0.05)，而Hb、RBC、WBC、NLR、PLR等指标手术前后差异无统计学意义(P>0.05)。(表2)

表2 两组患者甲状旁腺切除术后实验室指标变化

三、ΔNLR、ΔPLR与临床指标手术前后变化量的关系

本研究发现在手术成功组中，ΔNLR与血磷、钙磷乘积的变化量呈正相关(P<0.05)，与Hb变化量无相关性(P>0.05)。ΔPLR与Hb变化量呈负相关，与血磷、钙磷乘积、iPTH变化量呈正相关(P<0.05)。(表3)

表3 ΔNLR、ΔPLR与临床指标变化量的相关性分析

此外，本研究进一步分析手术成功组中术前NLR、PLR是否可以预测ΔNLR、ΔPLR。结果显示ΔNLR与术前NLR(rs=-0.655，P<0.01)呈负相关，即术前NLR值越高，NLR下降量越明显。ΔNLR与术前血磷(rs=-0.360，P<0.01)、钙磷乘积(rs=-0.340，P<0.01)呈负相关，而年龄、性别、原发病对ΔNLR无影响。在校正年龄、性别、原发病等指标后，进行多变量多分位数回归分析，结果显示仅术前NLR对ΔNLR有预测作用。同样，仅术前PLR对ΔPLR有预测作用。本文只列出ΔNLR的多变量多分位数回归分析。(表4)

表4 ΔNLR的多变量多分位数回归

讨 论

透析患者机体广泛存在着微炎症状态，炎症会促进贫血、血管钙化等疾病的发展。所以本研究通过寻找NLR、PLR与相关并发症间可能存在的内在联系，了解PTX对NLR、PLR的影响是否有利于改善SHPT患者的临床症状。

在本研究中，NLR与hs-CRP呈正相关，PLR与hs-CRP无相关性，表明NLR能更好地反映透析患者的炎症状态。Munoz等[11]的研究也发现NLR在预测透析患者炎症状态及病死率方面优于PLR。其他研究结果则认为PLR优于NLR[12]。因此需进一步采用多中心、前瞻性研究来探讨NLR或PLR对透析患者炎性状态的预测效果。

既往研究表明成功的PTX可以降低NLR、PLR，在持续性SHPT及复发性SHPT患者中则无明显改善[10]，与本研究结果一致，考虑可能与成功的PTX术后出现淋巴细胞增多，而血小板降低等有关。巴西学者也认为PTX恢复了受损的T淋巴细胞增殖能力[13]。因此，本研究认为成功的PTX可降低NLR、PLR，对SHPT患者的预后有益。目前关于SHPT与全身炎症之间的相互作用尚不清楚，这可能是因为很难区分SHPT本身的影响或矿物质代谢紊乱导致的后果。

SHPT是MBD的主要组成部分，钙磷代谢异常是MBD的基础。在CKD初期，血清趋化因子及炎症介质水平已经有所增加，且常和矿物质代谢异常伴行。而通过降低炎症介质水平，推测会改善患者的钙磷代谢紊乱[14]。这与本研究发现血磷、iPTH随着NLR、PLR下降而下降的研究结果相符。因此本研究认为成功的PTX可通过降低NLR、PLR，间接纠正钙磷代谢紊乱，部分改善透析患者的MBD。此外，血管钙化是导致CKD-MBD患者并发心血管疾病及死亡的重要原因。较多证据表明全身炎症状态也与血管钙化密切关联。其机制可能是中性粒细胞可加重内皮功能障碍，激活巨噬细胞，促进泡沫细胞形成，加速血管钙化形成[15]；同时，淋巴细胞减少、血小板增加在动脉粥样硬化的进展中也起着重要作用[7，16]。所以笔者推测手术可能通过降低NLR、PLR，进而延缓透析患者的动脉钙化进程，减少心血管疾病和死亡事件的发生。

内源性促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)缺乏是肾性贫血主要原因，铁缺乏、炎症、SHPT等因素可加重肾性贫血及EPO抵抗[17-18]。EPO抵抗的患者具有较高的PLR[19]和甲状旁腺激素水平。本研究结果显示术前Hb与术前iPTH、PLR呈正相关，并且成功的PTX术后Hb升高，PLR、iPTH明显下降。沈英等[20]研究也发现术后Hb较术前明显升高。这可能与手术后iPTH下降，直接解除对内源性EPO合成的抑制作用，间接改善骨髓纤维化有关[21]；同时，Taymez等[22]研究认为EPO抵抗指数与PLR独立相关，这与本研究中发现Hb增加而PLR降低的结果相符。因此，本研究认为手术通过降低PLR，可能会减弱EPO抵抗，进而改善透析患者的贫血状态，提高生活质量。

本研究的优势是纵向设计，患者手术前后可以作为对照，增加结果的可解释性。本研究同样存在局限性：首先，本研究患者以维持性血液透析为主，因此得出的结果对其他透析人群的适用性还不清楚；其次，因本研究术前数据来源于单中心，但术后的随访数据来源于多中心，故NLR、PLR收集时间不统一，不能更好地评估与时间的关联；最后，本研究样本量相对较小，存在一定局限性，可通过加大样本量，进一步评估PTX对NLR、PLR的影响。

综上，成功的PTX会降低NLR、PLR，通过对全身炎症的调节作用，可能对SHPT患者的贫血、MBD方面产生一定程度的有益作用，最终改善患者生活质量及预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突