低分子肝素钙用于乳腺癌术后静脉血栓预防效果观察

蔡李芬 朱晓萍

下肢深静脉血栓是乳腺癌术后较为常见的并发症之一，严重者可引起患者肺栓塞，是导致患者猝死的常见原因。经外周静脉置入中心静脉导管（peripherally inserted central catheters，PICC）现已广泛应用于乳腺癌术后静脉化疗，其安全、可靠，操作方便，可避免反复穿刺给患者带来的痛苦。但PICC在人体内留置时间长，易出现多种并发症。PICC置管静脉血栓是其中较常见、较严重的并发症之一。有研究表明，预防性使用低分子肝素可以显著降低腹部肿瘤患者术后、胸部肿瘤患者术后、妇科疾病患者术后血栓性疾病的发生率[1-3]。王旭梅等[4]研究发现，阿司匹林可用于预防PICC相关的血栓，但是其不良反应需要密切监测。杜玉波[5]研究发现，低分子肝素钙对大隐静脉曲张患者术后下肢深静脉血栓发生有着积极的预防作用，预防效果优于阿司匹林，患者的凝血状态得到改善，且不会增加出血风险。是否可以应用低分子肝素钙预防乳腺癌术后下肢深静脉血栓及乳腺癌患者PICC置管静脉血栓？目前相关研究不多。基于此，本研究旨在观察乳腺癌术后预防性应用低分子肝素钙预防静脉血栓的效果，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年1月1日至2017年12月30日嘉兴市妇保院收治的乳腺癌患者294例，均为女性。纳入标准：（1）无血栓性疾病以及高凝体质；（2）单侧乳腺原发性癌并经病理学检查诊断明确；（3）心肺功能、肝肾功能无明显异常。排除标准：（1）年龄＜18周岁；（2）对肝素类药物和抗血小板凝聚药物过敏者。其中147例患者术后预防性应用低分子肝素钙为干预组，147例术后未预防性应用低分子肝素钙等影响凝血功能的相关药物及抗凝剂为对照组。两组患者年龄、BMI、乳腺癌家族史、既往史（高血压史、糖尿病史、高血脂史）、手术方式、病理类型、化疗比例、PICC置管比例及PICC置管时间等临床资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者临床资料比较

1.2 方法 两组患者均常规全麻下行乳腺癌手术，采用个体化手术方案，有乳腺癌改良根治术、前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）+保乳术、前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）+单纯乳房切除术、保乳术+腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）。患者术后常规护理（穿弹力袜、下肢按摩），干预组在此基础上给予低分子肝素钙注射液[商品名：速碧林；葛兰素史克（天津）有限公司；批号：国药准字J20090005]皮下注射0.3 ml/次，1次/d，术后第2天至第8天持续给药；对照组不予用此药。

1.3 观察指标 （1）静脉血栓形成：乳腺癌术后出现以下症状（如肢体肿胀、疼痛、增粗、皮肤温度升高、皮肤颜色发红等）并经彩色多普勒超声诊断的下肢深静脉血栓形成（术后1周）、PICC置管静脉血栓（PICC置管期间）。（2）凝血功能指标：患者术前和术后第3天、第9天的PLT、PT、APTT、Fib、D-二聚体（D-Dimer，D-D）。（3）出血情况：切口出血（表现为切口胀痛，胸壁切口皮下有波动感，一般多发生在术后第1天）、引流液总量、局部瘀点、瘀斑及其它出血情况（如广泛皮下出血，眼、颅内、椎管内、关节内、心包、胸、腹腔内出血、大出血等）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件统计。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者静脉血栓发生情况比较 两组患者下肢深静脉血栓发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。干预组与对照组患者行PICC置管分别为79、84例化疗，发生PICC置管静脉血栓分别为4、14例，干预组PICC置管静脉血栓发生率低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者静脉血栓发生情况比较[例（%）]

2.2 两组患者凝血功能指标比较 两组患者术前、术后第 3天、术后第 9天 PLT、PT、APTT、Fib、D-D 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 两组患者凝血功能指标比较

2.3 两组患者出血情况比较 干预组患者切口出血3例，对照组2例，经换药、挤出切口瘀血并再次加压包扎后，干预组2例、对照组2例患者出血均止住，干预组1例患者经上述处理后仍持续出血，后再次至手术室行止血处理。两组患者切口出血发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。干预组与对照组患者引流液总量比较差异无统计学意义[（366.29±139.90）ml比（368.65±119.44）ml，P＞0.05]。干预组患者低分子肝素钙注射处局部瘀点、瘀斑2例，与对照组比较无统计学差异（P＞0.05）。两组患者均无其它出血情况。

3 讨论

祖国传统医学有“治未病”的理念。同时，防患于未然也是现代医药追求的理念。因此，预防性用药的研究意义重大。低分子肝素钙具有抗凝作用强、出血发生率低、临床应用安全等特征，众多优点决定其可以作为预防性用药[6]。肝素诱导血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT）是使用肝素或低分子肝素治疗的常见并发症。HIT主要分为2型[7]：（1）HIT-Ⅰ型较常见，主要发生在初次使用肝素治疗的1～3 d。通常表现为PLT轻微一过性减少。继续使用肝素，PLT逐渐恢复至正常，预后良好；（2）HIT-Ⅱ型较少见，其发生与肝素治疗时间相关，常于肝素持续治疗5～10 d后出现。故本研究选取给予低分子肝素钙第2天（术后第3天）、第8天（术后第9天）监测PLT，结果未见HIT这一并发症。

王首骏等[8]乳腺癌术后发生下肢深静脉血栓平均时间为术后（5.080±3.042）d。年龄、肥胖、切检标本确诊、接受新辅助化疗、手术时间＞2 h是乳腺癌患者术后发生下肢深静脉血栓的独立危险因素[8]。下肢深静脉血栓形成临床表现为下肢肿胀、疼痛、活动受限等症状，若血栓脱落引起肺栓塞，则会危及患者生命安全。因此预防乳腺癌根治术后下肢深静脉血栓形成十分重要。本研究对照组患者中有3例发生下肢深静脉血栓，血栓发生率为2.0%，而干预组患者中有1例发生下肢深静脉血栓，血栓发生率为0.7%，干预组血栓发生率虽较低，但差异无统计学意义，可能还需要更大样本的观察结果来进一步比较。本次研究结果294例患者发生下肢深静脉血栓4例，下肢深静脉血栓总的发生率为1.4%较低，可能与本院乳腺癌患者术后卧床期间使用弹力袜、下肢按摩，术后1 d即拔除尿管下床活动有关。

目前认为PICC置管静脉血栓形成危险因素包括（1）患者自身相关因素：肥胖、高龄、糖尿病；（2）疾病本身：肿瘤，肿瘤治疗相关包括术后长期卧床、活动量减少，化疗药物使用；（3）PICC置管因素：PICC置管静脉的不同其血栓发生率也存在差异，其中以头静脉发生率最高，其次为贵要静脉和正中静脉等[9]。PICC置管静脉血栓临床症状主要表现为置管上肢疼痛、肿胀，或伴有局部皮肤发红、发热等[10]。导管相关性静脉血栓的形成除了会导致非计划性拔管，患者的住院时间延长，住院费用增加以外，其长期并发症还可导致血栓的再次发生、肺栓塞以及栓塞后综合征，其中肺栓塞是最严重的并发症，可直接导致患者死亡[10]。如何预防PICC置管静脉血栓已成为临床关注的问题。本研究中干预组PICC置管静脉血栓发生率为5.1%，对照组为16.7%，干预组较对照组低，差异有统计学意义。且两组患者在凝血功能及出血情况等方面比较无统计学差异。由此可见低分子肝素钙安全、有效，可以作为预防性用药来预防乳腺癌术后静脉血栓。

综上所述，低分子肝素钙对预防乳腺癌患者术后静脉血栓，特别是PICC置管静脉血栓效果良好，且未发现明显不良反应，安全性高，适合临床推广应用。