基于个体化方案的乙型肝炎病毒母婴垂直传播阻断对选择性剖宫产分娩的影响

张荣 钱峰 朱莉 姚杰 唐雍艳 张玉 马德明 张丽娜 姚小英 温娅 朱月萍 王银玲 王海燕 陈帆 李明 朱传武

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）慢性感染主要源自围生期或幼儿期的感染[1]。新生儿感染HBV后，90%以上会成为慢性感染，其中母婴传播是重要途径[2]。理论上，HBV母婴传播可以发生在宫内、分娩期和分娩后的任何阶段[3～5]，但临床研究表明，分娩阶段是HBV母婴传播的重要时间节点[3，6]。既往研究提示，剖宫产可以显著降低HBV母婴传播的风险[7～9]。但在免疫预防的基础上，不断有研究表明，不同的分娩方式并不是HBV母婴传播的影响因素[10～12]。我院自2009年9月开设感染产科，为HBV感染的孕妇实施个体化母婴传播阻断。在HBV感染孕妇剖宫产率的控制上我们经历过不同的阶段，在初期工作中，选择性剖宫产成为我科孕妇首选的分娩方式，剖宫产率居高不下。本研究分析了我院个体化方案的阻断成效、分娩方式与母婴阻断失败率的关系、选择性剖宫产率的变化及其主要影响因素。

1 材料与方法

1.1 一般资料收集2009年9月～2019年5月在我院分娩的所有HBV感染的孕妇资料，包括年龄、HBV 血清学标志物、HBV DNA 水平、分娩方式及有无剖宫产指征等，同时收集其婴儿在8～12月龄检测的HBV 血清学标志物。本研究中，选择性剖宫产是指孕妇因担心经阴道分娩增加母婴垂直传播的机会，主动、强烈要求医生给予剖宫产分娩。所有诊断为急性乙型病毒性肝炎，合并其他病毒性肝炎或肝病的孕妇均排除在外。本研究经我院伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 HBV母婴阻断方案 我们以中国慢性乙型肝炎防治指南（2005 版）推荐的方案[13]为蓝本，以分娩前孕妇HBeAg 状态和HBV DNA 水平为主要参考指标，对免疫阻断方案进行优化和细化，制定了个体化HBV母婴阻断方案，具体分3种情况：①孕妇HBsAg、HBeAg阳性，或HBsAg 阳性、HBeAg阴性，且病毒载量＞500IU/ml 分娩的新生儿分别于出生5min 内和出生15d 肌注乙肝免疫球蛋白200IU，1、2、7月龄接种乙肝疫苗10µg。②对HBsAg 阳性、HBeAg阴性，且病毒载量＜500IU/ml 孕妇分娩的新生儿于出生5min 内肌注乙肝免疫球蛋白≥100IU,于出生后24h 接种乙肝疫苗10µg，1、6月龄接种第二、三针乙肝疫苗。③根据中国慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）的推荐意见[14]，对高病毒载量的孕妇，在妊娠28～32 周根据其个人意愿，提供核苷（酸）类似物（Nucleoside/Nucleotide analogs，NAs）抗病毒治疗，再根据孕妇分娩前HBeAg 状态及病毒载量采取上述方案进行联合免疫阻断。

1.2.2 分组 在2015年通过宣教及控制剖宫产指征，医患双方均受到有效干预，2015年之前为干预前，2015年后（包含2015年）为干预后。

1.2.3 母婴阻断失败的标准 婴儿完成乙型肝炎疫苗全程接种1个月后随访，HBsAg 阳性，伴或不伴HBeAg阳性[15]。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0 软件进行统计学分析。计数资料率的比较采用χ2检验；选择性剖宫产率的影响因素采用多元线性回归分析。以双侧P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 HBV母婴阻断失败情况共有2 702例HBV感染的孕妇在我院产科分娩，共分娩新生儿2 717例（含15例双胎）。在完成三针乙型肝炎疫苗接种后，共检测出19例新生儿在8～12月龄HBsAg和HBeAg 为阳性，确认为HBV感染，母婴阻断失败率为0.70%（19/2 717）。19例感染婴儿的母亲HBsAg、HBeAg 均阳性，HBV DNA 载量最低为5.64log10 IU/ml，其中16例其母亲病毒载量＞7log10 IU/ml。149例孕妇经历了充分的阴道试产，最后因试产失败转为剖宫产，其中92例HBeAg阳性，HBV DNA≥5log10IU/ml 者63例，包括部分胎膜早破者。随访结果发现，这部分孕妇的新生儿均无HBV感染。

2.2 分娩方式与母婴阻断失败情况本组孕妇经阴道分娩新生儿1 507例，其中11例婴儿感染HBV；剖宫产分娩新生儿1 210例（含15例双胎），其中8例婴儿感染HBV。两种分娩方式的母婴阻断失败率分别为0.73%（11/1507）和0.66%（8/1210），差异无统计学意义（χ2=0.046，P=0.831）。选择性剖宫产者240例，其中1例分娩婴儿确诊为感染，感染率为0.42%（1/240），与阴道分娩和总体剖宫产分娩的婴儿感染率相比，三者的差异无统计学意义（χ2=0.309，P=0.857）。2015年初，我们对我院既往的分娩数据进行初步分析，结果显示母婴阻断失败率仅为0.89%（13/1468），剖宫产和阴道分娩阻断失败率分别为1.08%（7/649）和0.73%（6/819），两种分娩方式之间的阻断失败率差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 剖宫产率和选择性剖宫产率的变化本组孕妇剖宫产总数为1 195例，选择性剖宫产240例，自2009～2019年，本组孕妇的剖宫产和选择性剖宫产分娩情况及占比变化见表1。结果显示，选择性剖宫产率及其在总体剖宫产中的占比均呈逐年下降的趋势，2018年和2019年均下降为0。以2015年为时间界点，2009～2014年选择性剖宫产率为14.86%（217/1460），2015～2019年为1.85%（23/1242），两者差异有统计学意义（χ2=140.376，P=0.000）。

表1 2009～2019年剖宫产、选择性剖宫产及其占比的变化

2.4 选择性剖宫产率的影响因素应用多元线性回归分析的方法，瘢痕子宫、产程异常、HBeAg阴性、HBV DNA 载量≥5 log10 IU/ml、新生儿感染率与选择性剖宫产率不存在线性关系（按2009～2014年和2015～2019年分成2个时间段，分别设为0 和1）。是否进行HBV 传播阻断干预和HBeAg阳性两因素与选择性剖宫产率存在线性关系（P＜0.05）。见表2。

表2 选择性剖宫产率多元线性回归分析

3 讨论

围生期是HBV母婴垂直传播的重要阶段，主要原因包括：胎儿娩出时胎盘剥离导致母血进入胎儿血循环，新生儿通过产道时吞咽了母血、羊水或阴道分泌物，助产器具造成的皮肤擦伤等[10，16]。目前，在HBV 高流行地区，HBsAg 阳性孕妇的新生儿母婴传播发生率仍在5%～10%[17，18]。我院感染产科联合肝病科对国内外推荐的HBV母婴阻断方案进行了优化和细化，并根据孕妇HBeAg 状态和HBV DNA 水平，制定了不同的阻断方案，其中第1种和第2种是对新生儿实施的联合免疫阻断，第3种是在孕妇抗病毒基础上对新生儿实施免疫阻断。通过对10年数据进行分析，我院母婴阻断失败率仅为0.70%，显著低于国内外报道的母婴阻断失败率5%～15%[2，19～21]，还需大样本多中心的研究以验证此方案在阻断母婴HBV 垂直传播方面的可行性。

关于分娩方式对母婴垂直传播的影响，过去很多研究提示，剖宫产比阴道分娩能够显著降低HBV母婴传播的风险，认为剖宫产可以缩短胎儿娩出时间，减少新生儿与母血、产道分泌物的直接接触[7，12，20]。这些研究结果直接影响了临床实践，在我院产科开设的早期阶段，孕妇因担心经阴道分娩导致母婴阻断失败，大多数拒绝自然分娩而直接选择剖宫产。因此，在2009～2012年，选择性剖宫产率达14%以上，在剖宫产中的占比达34%以上。在2015年初，我们对本院分娩的数据进行了初步分析，结果显示母婴阻断失败率仅为0.89%（13/1468），剖宫产和阴道分娩阻断失败率分别为1.08%（7/649）和0.73%（6/819），两种分娩方式之间的失败率差异无统计学意义（P＞0.05）。虽然经阴道分娩的新生儿比剖宫产者确实存在更多的风险因素，但由于新生儿出生后立即注射了足量的乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），所以进入体内的病毒可以被HBIG 充分中和。鉴于我们母婴阻断的高效性，在2015年科室人员统一了认识，严格控制了剖宫产指征，对主动要求剖宫产的孕妇加强宣教。此后选择性剖宫产率显著降低，次年降至2%以下，在剖宫产中的占比低于5%。

我们10年的资料分析表明，剖宫产和阴道分娩的母婴阻断失败率差异无统计学意义（P＞0.05）。选择性剖宫产的阻断失败率虽然最低，但与总体剖宫产和自然分娩的母婴阻断失败率相比差异无统计学意义（P＞0.05）。进一步证实，在对新生儿实施有效免疫阻断的基础上，选择性剖宫产不是提高HBV母婴阻断成功率的分娩方式。另外，在本组孕妇中，有149例孕妇经历了充分的阴道试产，最后因试产失败转为剖宫产。其中HBeAg阳性孕妇92例，HBV DNA≥5log10IU/ml 者63例，包括部分胎膜早破的孕妇。随访结果发现，这部分孕妇的新生儿均未发生HBV感染。因此，在有效免疫阻断的基础上，即使产程不顺利转为剖宫产，也不增加母婴阻断失败率。

通过对影响选择性剖宫产的因素进行分析，我们发现是否进行HBV 传播阻断干预和HBeAg阳性与选择性剖宫产率存在线性关系（P＜0.05）。在2015年，通过控制剖宫产指征和加强对孕妇的宣教，医患双方均得到了有效干预，孕妇理解并接受医生提供的方案。以2015年为时间界点，其后选择性剖宫产率显著下降，2018年和2019年已为0。分析这个变化的原因，主要是基于我们实施的个体化方案取得的成效，增强了孕妇愿意选择自然分娩的信心，改变了过去主动要求剖宫产的情况。

本研究结果表明，个体化方案的实施显著提高了HBV母婴阻断成功率，分娩方式不影响阻断失败率。选择性剖宫产曾经是我院HBV感染孕妇主动选择的一种分娩方式，但没有进一步提高阻断成功率，因此，呈逐年下降趋势，直至近两年为0。

（致谢：对曾经在苏州五院工作、为感染产科创建做出杰出工作的谭斌主任医师表示衷心感谢）