从药师角度浅谈毒性中药附子的合理应用*

马文竹

附子为毛茛科植物乌头(AconitumcarmichaeliDebx.)的子根加工品，味辛、甘，性大热，有毒，归心、肾、脾经，具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛功效，用于亡阳虚脱、肢冷脉微、心阳不足、胸痹心痛等症，具有强心、抗休克、抗心肌缺血等药理作用[1]，同时也有较强的不良作用，主要表现在神经系统和心血管系统等方面[2，3]。近年来由于用药不当引起的中毒事件屡见不鲜，本文从附子的毒性、炮制、煎煮方法、用药剂量，结合本院处方中附子应用情况进行分析，为临床合理用药提供参考。

1 有毒中药和中药毒性

1.1 有毒中药

1.1.1 广义的“毒”中药的毒性理论同中药的“四气五味”理论一样，是中药的重要组成部分。《淮南子》记载：“神农尝百草……日遇七毒”，中药所谓的“毒”有2种含义：一是在古代医籍中泛指一切药物，即“药即是毒，毒即是药”；二是指药物的偏性[4]，认为“药以治病以毒为能”，即“是药三分毒”，药物的毒性具有普遍性。

1.1.2 狭义的“毒”现代概念中的有毒中药多为狭义的有毒，是指含有确切的有毒成分，进入人体能损坏机体组织器官、破坏正常生理功能，使机体产生病理变化甚至危及生命的中药。

1.2 中药毒性

1.2.1 毒性反应和不良作用①毒性反应：剂量过大或用药时间过长所引起的机体生理生化功能和结构的病理变化。②不良作用：中药由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应应用作为治疗目的时，其他效应就成为不良作用。由于未按规定剂量用药，在临床上大剂量、长时间使用而引起的中毒反应被称为“蓄积中毒反应”[5]。

1.2.2 中药毒性的分类方法①中药毒性在临床分类：临床主要以中毒症状为依据：以中毒症状十分严重，重要脏器严重损害甚至造成死亡者为大毒；以中毒症状较轻，重要脏器不同程度损害，可能造成死亡者为有毒；以有一定不良作用，通常不会引起器官损害或死亡者为小毒。②中药毒性在实验室分类：实验室主要以半数致死量(LD50)为依据，凡动物口服生药煎剂LD50<5 g/kg为大毒；5

2015版《中华人民共和国药典》共收载82种有毒中药，其中大毒10种，有毒42种，小毒30种。其中，附子属于有毒中药。

2 附子的毒性变化及其炮制品

2.1 附子的毒性变化附子的毒性与生物碱的化学结构密切相关，毒性物质基础为双酯型二萜类生物碱，主要为乌头碱、新乌头碱、次乌头碱等乌头属类生物碱。经过高温煎煮，双酯型生物碱遇高热已破坏，分解成毒性小的生物碱，乌头碱经加热水解成乌头原碱，毒性只有乌头碱的1/2000，如果继续加热水解可变成毒性更小的胺醇类碱，但研究表明，并非煎煮时间越长越好，而是不同功效的发挥有不同的煎煮时间要求[6]。适度久煎可以显著降低双酯型生物碱的含量，增加单酯性生物碱的含量，达到减毒增效的目的，但过度久煎可以破坏双酯型生物碱，也使单酯型生物碱含量下降，药理作用也随之减弱或消失[7]。

2.2 附子的炮制品《药典》收载的炮制品有盐附子、黑顺片、白附片、淡附片[8]，采用传统炮制工艺与现代技术相结合，利用现代技术手段来检测控制双酯型生物碱以新乌头碱、次乌头碱和乌头碱的含量总量不得超过0.020%，淡附片不得超过0.010%，验收饮片时，药检报告会有详细监测情况，这是保证附子临床用药安全的第一步。①盐附子：选择泥附子洗净，浸入丹巴溶液(卤水、含氯化镁、氯化钠)中浸泡过夜，再加食盐继续浸泡，每日取出晾晒，并逐步延长晾晒时间，直至附子表面出现大量结晶盐粒，体质变异为止。②黑顺片：选择泥附子洗净，浸入丹巴溶液中浸泡数日，连同浸液煮至透心，捞出，水漂，切片后再水漂，调色液染色后蒸至出现釉面光泽，后晒干或烘干。③白附片：选择泥附子洗净，浸入丹巴溶液中浸泡数日，连同浸液煮至透心，捞出，水漂，切片后再水漂，取出蒸透晒干(即黑顺片不染色)。④淡附片：取盐附子，浸泡数日，每日换水，至盐分漂净，与甘草、黑豆加水，共煮至透心，至口尝无麻舌感时取出，除去甘草、黑豆，切片晒干。

3 附子的剂量

3.1 用药剂量《中华人民共和国药典》规定剂量为3～15 g。各种炮制后的附子虽然毒性较生品有所减小，实验证明对重要脏器仍然有毒性作用，临床上在追求附子有效性的同时，也应注意安全性，不能通过盲目增大剂量来达到增加疗效的目的[9]。量效曲线研究表明：在一定范围内，其回阳救逆功效随剂量增大而增强，且呈良好线性关系，但在效应达到最高处时并不再随剂量增大而呈正相关，剂量持续增加反而降低了动物的成活率，一旦超出范围即出现中毒反应[10]。该实验显示：0.5～6 g/kg附子剂量与MPA(平均动脉压)作用呈正相关；在0.5～4 g/kg剂量范围内与加快心率呈正相关，安全范围为5.5～44.4 g/d。当然，临床用药不能只注重量效关系的常规性却忽视其特殊性，而导致剂量偏大出现中毒现象，要辨证地看待中药的毒性作用，正确应用中药剂量，将其毒副作用减轻到最低程度，以最大限度地提高其疗效，即合理应用。

3.2 附子的煎煮时间及注意事项①煎煮时间：《中华人民共和国药典》规定，黑顺片、白附片可以直接入药，经过炮制，附子的毒性已大大降低，而先煎久煎既是为了有效成分的增加，又可防止炮制不到位引起中毒，其煎煮时间在《中华人民共和国药典》剂量内以40～60 min为宜。②注意事项：双酯型生物碱遇高热才可以水解，所以煎煮时加入群药尽量用热水，或用冷水时延长煎煮时间。

4 附子的配伍

4.1 附子配伍禁忌中药是一个古老而又始终未能明晰的命题，现代研究对某些配伍禁忌的依据进行了证实[11]，如：“半蒌贝蔹及攻乌”，乌头含有有毒成分乌头碱，可以兴奋迷走神经中枢，半夏和贝母的作用恰好相反，而瓜蒌、白及、白蔹有加强乌头碱毒性的作用[5]，故乌头反半夏、瓜蒌、贝母、白蔹、白及。因附子是乌头的子根，故也在“十八反”的范围之内。需要注意的是，“十九畏”的含义与“七情”中的“相畏”不同，七情中的“相畏”是指一种药物的毒性和不良作用被另一种药物减轻或消除，而“十九畏”的意义则与“十八反”相类似，也属于配伍禁忌的范畴，如“川乌、草乌畏犀角”。

4.2 附子配伍解毒中医药以方剂为主体，注重整体，采用辨证论治的方法进行综合治疗。方剂中的药物经过煎煮以后，以化学组分的形式进入人体，体现出多靶点的协同、拮抗、整合、调节的作用。药物的煎煮过程是一个复杂的化学反应过程，这个过程可以增加毒性，也可以减轻毒性，主要在于其“搭档”是谁，如有报道表明[12，13]：人参、炙甘草、附子配伍可以减轻附子的毒性。

5 本院附子配伍用药情况

5.1 基本情况整理本院2018—2019年附子饮片处方3846张，椐分析，本院附子饮片使用患者中女性占65.5%，男性占34.5%，处于41～60岁年龄段人数最多，占47.3%。见表1。

表1 含附子处方情况

5.2 配伍情况分析本院附子配伍，附子配黄芪、白芍、当归、干姜占附子处方比例40%以上。相关处方多见于《伤寒杂病论》附子黄芪汤[14](附子、黄芪、桂枝、白术、甘草、当归、赤芍、人参、生姜)加减，用于气虚阳弱之症。其中附子与甘草相配伍，炙甘草调和诸药，减轻附子毒性；附子配肉桂，附子长于回阳救逆，散寒止痛，肉桂性缓，长于暖下焦而温肾阳，并引火归元；附子配桂枝，附子散寒止痛，可祛深处寒湿，桂枝温经散寒，可解肌而散浅表之寒，二者合用，温通心肾阳气，散寒通经止痛效果更佳；附子配熟地黄和怀牛膝多见于桂附地黄丸加减等。另外，对于附子配半夏、附子配瓜蒌等较个别的处方，除处方医师双签字外，为避免处方医师经验不足，需要副高职称以上有经验的主任医师严格把控并签字方可发药。见表2。

表2 附子配伍情况

6 小结

从药物应用效用来看，附子的可应用范围十分广泛，临床效用明显，但其应用的难度相较其他药物来说也较高[15]，因此，既不能因为其毒性望而却步，也不能为盲目追求疗效增大剂量，而置安全性于不顾。在临床用药时，要辨证地看待中药的毒性作用，正确运用，通过妥善地炮制和适当地配伍等方法，将其毒副作用减到最低，以最大限度地提高疗效，即合理用药。